未来药物 | 666（上）

　　“今天是2018年11月15日农历十月初八，欢迎收听早间新闻，新一代抗生素超抗霉素在美国上市，它可治疗对万古霉素利奈唑胺多重耐药的肠球菌（VLRE）所引起的严重感染，从而大大降低这次在美国多个州医院暴发多重耐药菌的感染疫情，有关专家指出，目前细菌的进化速度加快，预防耐药菌的出现，最重要的还是合理使用抗生素，减少抗生素的使用，防止耐药菌的出现……”

　　D城的清晨，S医院的临床药师赵返璞关上了车上的收音机，锁好车，进入了办公室，“过不久（VLRE）说不定在我国也得出现了，现在的细菌进化速度真是道高一尺魔高一丈。”他拿着公文包，边走边和早已到办公室的同事们念叨着今早听到的新闻。赵返璞工作还如往常一样，从早八点开始，跟随主任医师查房，为患者的药物治疗提出自己的建议，对几个患者进行出院用药教育。

　　去临床部的路上，阶梯教室里传来了临床医学专业理论授课的声音：“免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别‘自己’和‘非己’成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质（如病菌等），或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康，抵抗或防止微生物或寄生物的感染或其他所不希望的生物侵入的状态。”

　　这时赵返璞的手机响了，“赵药师吗？我们是ICU病房，我们有一支哌拉西林感觉有点问题，麻烦您过来看一下。”作为主管用药安全的药师，赵返璞每周都要接到不少这样的电话，来到ICU病房后，护士正着急的拿着一支已经开封的哌拉西林对赵返璞说：“你看刚给患者做个皮试，患者就全身有反应了，已经是肺炎严重感染昏迷多天的80岁老人，突然坐了起来，精神矍铄，自己拔掉了氧气管，说感觉特别好，要出院回家，护士给患者复测了体温，本来打了十几瓶抗生素都解决不了感染问题，体温一直居高不下，现在一下恢复到了36.5℃。不会这么灵吧，ICU的护士盯着手中的安瓿，我只刚刚皮下注射了0.01%原液浓度的皮试液，0.1ml就有这么大反应。”“急查各项血常规，血生化”，病房主任立刻指示给患者做全面检查。

　　下午检查结果出来了，患者白细胞、中心粒细胞等各项感染指标都恢复了正常，说明体内的感染已经完全消失，医生们一头雾水，难道是那0.01%的皮试液治好了感染。“感觉全好了，我要出院，我要出院。”患者李老爷子已经脱了病号服，穿上了自己的衣服，家属们被叫进了病房，看着病危的亲人突然自己好了，除了喜出望外，更有一份诧异。“还是请药剂科的药师帮我们回去检查一下这瓶药品吧。”ICU的主任对赵返璞说。回到药剂科后，赵返璞立刻找到了自己药检室的同事，首先对这瓶哌拉西林做鉴别试验，发现其根本就不是β-内酰胺类药物，也就是说根本不是药瓶标示的哌拉西林注射液。

　　赵返璞在电子显微镜下发现这是一种含有质粒的溶液，通过中心试验室的PCR、酶切等检测方法，发现这是一种带有基因编码的质粒DNA，所谓质粒，就是存在于许多细菌以及酵母菌等生物中，是细胞染色体外能够自主复制的双螺旋结构DNA分子，更具体说，应该是一种含有编码抗原基因的真核表达质粒DNA。

　　“根据结构式分析，这应该是一种DNA疫苗，是一种带有双螺旋结构DNA分子的DNA疫苗，从现在的报道来看，DNA疫苗有治疗作用，但是我院从来没有进过这种DNA疫苗啊。”赵返璞看着分析报告一头雾水的说，“DNA治疗性疫苗目前基本还处于研究状态，上市的药品很少，怎么会在医院出现这种疫苗呢？”

　　通过对意外使用该种疫苗的ICU患者进一步检查发现，该患者的体液免疫和细胞免疫能力都大幅度提高，特别是在体内起细胞免疫作用的T细胞，产生了从未有过的活力，CD4+

　　和CD8+的值都大幅度提高，T淋巴细胞（Tlymphocyte）简称T细胞，是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能，参与细胞免疫的T细胞主要是Th（CD4+）和Tc（CD8+）细胞，CD4+和CD8+值的高低代表着患者免疫力的强弱。例如，HIV病毒主要攻击的就是Th和Tc细胞，因此使人体失去免疫力，很多HIV病毒携带者CD4、CD8的值都大幅下降，晚期艾滋病患者CD4+、CD8+值会降为极低，体内的T细胞基本失去了免疫功能，从而使艾滋病患者死于感染、肿瘤等各种免疫力低下造成的疾病。这样也就是HIV（HumanImmunodeficiencyVirus）人类免疫缺陷病毒，以及艾滋病（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）获得性免疫缺乏综合征，名字的来历。

　　赵返璞立刻将这个病例和特殊疫苗的情况报告了药剂科主任，之后又报告了院长，消息很快传到了上级，国家疾病预防控制中心、药品安全局，以及联合调查局立刻组成了调查小组，邀请了多位医学专家、分子生物学家、药学专家开展了联合调查。

　　同时在S医院药师和医生的共同努力下，该患者的病例报告，发表在《新英格兰医学》杂志上，立刻引起了世界医学界的轰动。专家们立刻开展了对这种未知疫苗的研究，并且向世界卫生组织进行了报告，一个星期内，来自美国、日本、澳大利亚以及欧洲的顶尖科学家汇聚于D城。

　　经过将近一个月的研究，中国药物科学研究院的科学家将这个不明药物发现的研究调查结果发布在国际顶尖自然学杂志Nature上，调查结果指出，这种在S医院发现的不明药物液体，为一个具有超大链条状结构的质粒DNA，共有超过8600万个碱基对的，与现有的环装DNA疫苗不同，它是由几万个环装DNA编制而成的链条状质粒，从这个疫苗的DNA结构总体来看，就像3个连起来的数字“666”，因此专家们将疫苗命名为“666”，在现有的科学技术条件下还无法研制出这样的DNA疫苗。但科学家们发现，通过现有的疫苗生产技术，使用该种不明疫苗的原液，已经可以通过转化细菌扩增技术生产该种疫苗。第一批666疫苗的复制品已经完成，通过检测与原液成分一致。

　　首批复制疫苗样品正开展多种动物试验，研究领域主要在感染性疾病：常见的呼吸、消化、泌尿系统感染，耐药菌感染，败血症，以及炭疽、鼠疫、霍乱等甲类传染病。经过研究发现，原有的感染性疾病，人体正常的细胞免疫如白细胞，体液免疫如B细胞并不能完全杀灭致病菌；T细胞虽然可以产生颗粒酶B来攻击被感染的细胞，但其作用也很有限。但经666疫苗刺激后，T细胞可大量产生颗粒酶B，迅速杀灭致病菌，并且致病菌无法对其产生耐药性。

　　进一步的研究发现，666可以通过激活人体自身的T细胞，使其具备比以往更强的细胞毒性作用，轻松杀灭鳞状细胞癌、腺状细胞癌、浆液细胞癌、透明质细胞癌等一系列肿瘤细胞，而且肿瘤无法对其产生耐药和免疫逃逸，肿瘤以往都可以释放出T细胞表面的死亡程序蛋白信号，从而使T细胞死亡（抑制这种机制的药物，就是最近大火的PD-1），而经666疫苗刺激后产生的T细胞，本身就没有死亡程序蛋白，因此肿瘤对其束手无策，迅速被其杀死。

　　“神秘疫苗可能成为拯救人类健康的良药”，“疫苗研究组发现666结构疫苗可治疗多严重疾病”，“666疫苗从何而来？”，“我不是药神，谁是药神？中国出现神奇疫苗666”，各大报纸和新媒体平台都纷纷报道该项重大研究发现。

　　“科学家的这一波操作真是666啊”，“爸爸妈妈再也不用担心我的身体了666”，“真的有药神666”网友们在网络新闻底下纷纷评论。

　　人们不知道666疫苗从何而来，也没有人考虑过为什么它会突然出现在中国的一家普通的三甲医院，也没人想过它到底会带给人类怎样的结局，是否有一些未知的不良反应……人们都沉浸在对长命百岁甚至永生不死的狂欢和喜悦中。

　　666进入了临床药物快速审批通道，经过一年多的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，疫苗666被世界多国审批通过，迅速投向了临床使用。重症感染、恶性肿瘤、HIV感染、肝炎、肺结核等所有的感染性疾病和癌症都可使用666进行治疗。科学家们的进一步研究还发现，666刺激产生的T细胞不但有强大的免疫功能，并且具有神奇的修复功能，对一些慢性病，如哮喘、冠心病、高血压等都取得了神奇的疗效，哮喘患者气道慢性无菌性炎症，经过疫苗的修复可以使气道细胞新生，哮喘在1周内可以根治。高血压患者全身紧张、收缩、变窄的血管，经过666疫苗的治疗，在3周内可以恢复和年轻人一样的弹性，血压迅速的恢复正常。

　　3年后，666已经被广泛应用于肿瘤、耐药菌感染、免疫系统疾病，成为众多疾病的一线治疗药物。甚至在实验研究中，其对于炭疽杆菌、鼠疫耶尔森氏菌、大肠杆菌O157等细菌战微生物都有强大的杀灭作用。目前相关研究结果已经呈报军委，如未来发生细

　　菌战，可考虑给战士接种666疫苗。

　　666疫苗出现的第四年，其被世界卫生组织用于非洲艾滋病高发地区的临床试验，在研究中发现，原本艾滋病患者最为主要的CD4+和CD6+两项指标大幅度提高，很多患者都出现了HIV感染痊愈的迹象，HIV核酸定量结果（病毒载量）都接近于0。

　　为了能够快速注射疫苗，制药企业制作了疫苗注射枪，利用高压气体加速，将包裹了疫苗的球状金粉或者钨粉颗粒，直接通过气压射入接种者的肌肉组织，使接种速度大幅的提高。起初疫苗仅限于住院重症患者使用，但后来由于某些国家的药厂为了获取暴利，擅自扩大了其适应证，推荐健康人群也进行接种，人们健康长寿的愿望在一剂剂疫苗的接种下正在美梦成真。

　　2023年，千湖证券北京营业厅的大屏幕上，股市一片飘红，上证指数已经突破了1万点。几家投入批量生产666疫苗的生物制药企业，股票在近半年内飙涨了近10倍。在666疫苗全球投产后的一年，全球经济出现了前所未有的快速增长，由于疫苗可以大幅改善人类健康，治疗多种疾病，人类的预期寿命已经从平均70岁，修正为120岁。各国政府不需再将大量GDP用于支付医保，因此民众的其他社会福利和工资待遇都大幅提高，消费升级成为社会的主流。由于寿命预期的增长，全国人口的数量预期将呈持续增长态势，居民住房又再次成为稀缺商品，多地房价出现了大幅增长。同时国际原油、钢铁、大豆等期货都出现了持续飙涨，国内成品油价格也再次突破了10元的大关。

　　美国圣三一教堂，教堂正门外的一组石雕正吸引着人们驻足观看，炽天使手拿长矛正要刺进一个头顶山羊角、血口獠牙、背生双翅的恶魔——撒旦的胸口，而撒旦的头上正印着数字“666”。圣殿中教父正在诵读着《新约圣经》的最后一章《启示录》：“在这里有智慧。凡有聪明的、可以算计兽的数目。因为这是人的数目、他的数目是六百六十六。”“666”这个数字在西方并不是一个吉利的数字，恶魔撒旦的标志数字就是“666”。

　　作者：首都医科大学附属北京世纪坛医院 谢铮铮

　　本文荣获专业组二等奖