CRISPR专利大战张锋胜诉！诺奖得主团队失去真核细胞CRISPR专利

2020诺奖成果CRISPR基因编辑技术专利纠纷取得阶段进展，美国专利商标局判定华人科学家张锋所在的Broad Institute（博德研究所）团队胜诉。详情>>>

新媒体编辑/李云凤

当地时间2022年2月28日，在围绕CRISPR基因编辑技术的专利纠纷中，美国专利商标局（USPTO）做出了有利于张锋所在的Broad Institute（博德研究所）团队的裁决，判定Broad Institute胜诉。

张锋所在的博德研究所是一个高水平的基因组学研究中心，隶属于美国麻省理工学院和哈佛大学。

这个结果相当于认定，是张锋团队第一个发明CRISPR-Cas9来编辑人类细胞并用于制造药物，而不是2020年诺贝尔化学奖得主珍妮弗·道德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷代表的CVC团队。（注：加州大学、维也纳大学和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷，统称“CVC”)

CRISPR基因编辑技术，自2012年诞生以来短短数年时间，已成为近年来生命科学领域最耀眼、最受关注的技术，也一直被视为诺贝尔奖的有力竞争者。然而，自CRISPR技术诞生以来就伴随着专利争议。

赢得CRISPR专利，不但意味着数不清的财富，更可能会带来至高无上的荣誉——诺贝尔奖。因此，CRISPR专利战旷日持久地进行着。

（图片来源：生物世界）

对于这一最新裁决，张锋创立的基因编辑公司 Editas Medicine 首席执行官 James Mullen 表示，博德研究所团队和CVC团队都对基因编辑在科学中的应用做出了重要贡献。但专利商标局的这一裁决“重申了我们基础知识产权的实力”。根据这一裁决，Editas Medicine 在美国可获得涵盖所有人类细胞的CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a的基因编辑专利。受此利好消息影响，Editas Medicine 股价也随之上涨超过10%。

这一最新裁决也不代表双方的专利战就此尘埃落定，CVC团队珍妮弗·道德纳表示，这一裁定结果与超过30个国家和诺贝尔奖委员会的决定相反，将继续上诉到美国联邦巡回上诉法院。但这项裁决结束了CVC团队对博德研究所团队在美国的专利干涉。

同样，需要指出的是，这一裁决意味着，在美国运营的做CRISPR基因编辑相关的公司，如果之前仅获得CVC团队的专利授权，包括CVC团队自己的 Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics 等等，将不得不与博德研究所团队进行专利谈判。

美国著名医学健康领域媒体 STAT 更是以：《加州大学伯克利分校败诉CRISPR专利案，判定基因编辑公司开发人类疗法的专利权无效》为题进行了报道。

（图片来源：生物药云享）

研究发现，2012年8月17日，珍妮弗·道德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷合作，在 Science 发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR-Cas9基因编辑的工作原理。

2013年2月15日，张锋在 Science 发表论文，首次将CRISPR-Cas9基因编辑技术改进并应用于哺乳动物和人类细胞。

（图片来源：生物药云享）

此后，珍妮弗·道德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷为代表的CVC团队和张锋为代表的博德研究所团队，就CRISPR专利所有权展开了争夺战。

CVC团队最初的论文并未提及CRISPR基因编辑可用于真核细胞，而真核细胞才是开发人类药物的关键。2014年，美国专利商标局将关键的CRISPR在真核细胞应用的专利授予博德研究所团队。2016年，CVC团队向美国联邦法院上诉，但被驳回。此后，CVC团队继续申诉，专利审判和上诉委员会（PTAB）介入，委员会认为博德研究所团队首先证明CRISPR在真核细胞中有效，因此具有专利优先权。

2022年2月4日，美国专利商标局进行了一场专利听证会，两方团队就谁发明了彻底改变生物学的CRISPR基因组编辑工具展开了看似无休止的争论。

此次的专利听证会有两个核心问题，一是CVC团队指控博德研究所团队以不正当的方式获取了早期CRISPR信息；二是谁发明了允许CRISPR在真核细胞中工作的向导RNA（gRNA）。

CRISPR基因编辑的出现，彻底改变了生物学，让基因编辑触手可及，让遗传疾病不再无药可医，也为癌症治疗带来巨大希望。它对科学的巨大推动价值已获得诺贝尔奖的肯定，此外，诞生不足十年时间，围绕CRISPRA基因编辑技术的上市公司以超过10家，相关创业公司更是数不胜数。CRISPR带来的巨额经济回报，让专利造福人类之路精彩纷呈。 延伸阅读：

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基因编辑为何能获诺奖？

本文原载于2020年10月18日《北京科技报》

▲2020年10月18日《北京科技报》封面

2020年诺贝尔化学奖“花落”两位“剪刀手”女科学家之手——美国加州大学伯克利分校教授珍妮弗·道德纳和德国马普感染生物学研究所教授埃玛纽埃勒·沙尔庞捷，以表彰其揭秘CRISPR-Cas9这一天然免疫系统对基因编辑的重要意义。

因基因编辑技术而声名大噪的科学家那么多，为何偏偏是这两位女性科学家获得了诺贝尔化学奖的青睐？

▲珍妮弗·道德纳（左）和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（右）（图源：Nature）

长路漫漫的基因编辑之路

“我认识很多此生都与它（这个奖）无缘的杰出科学家，这（无缘奖项）跟他们是不是杰出的科学家其实并没有什么关系”，珍妮弗·道德纳说——在接到《自然》杂志打来的贺电之前，这位新晋诺贝尔奖得主甚至还不知道，今年“胜出”的人竟是自己。可以说，如今只要谈及基因编辑，“珍妮弗·道德纳”这个响当当的名字绝对无法避开。

2012年，珍妮弗·道德纳与埃玛纽埃勒·沙尔庞捷两人联手首次向世人揭开了CRISPR-Cas这一天然免疫系统的神奇之力，而这把神奇“基因剪刀”的发现在当时也着实让整个科学界兴奋不已。

事实上，人类探索基因编辑的道路颇为艰苦和漫长。因为发现了多种高效靶向核酸酶，靶向基因编辑技术得以快速发展，而在CRISPR-Cas基因编辑基础出现之前，较为常见的三项技术分别为大范围核酸酶技术、锌指核酸酶技术（简称ZFN）以及转录激活因子样效应物核酸酶技术（简称TALEN）。

在基因编辑研究早期，大范围核酸酶技术是最常见的技术之一。然而，这一技术不仅受制于天然大范围核酸酶的种类，而且很难适配于人类基因组，因而在应用方面受到了很大的限制。此后，科学家在1984年发现了锌指蛋白并以此开发了ZFN技术。

然而，这一技术的出现同时带来了另一个新的难题：一方面，由于识别特定DNA的锌指序列需要通过文库筛选来确定，这导致整个基因编辑工程的工作量极为浩大，实属“费时费力又费心”；另一方面，因为锌指核酸酶的筛选难度很大，更容易导致更多更复杂的脱靶效应发生，引发细胞毒性。鉴于以上因素，ZFN技术时期的基因编辑技术仍处于“摸着石头过河”的阶段。

1989年，科学家成功从植物病原体中克隆出一种avrBs3蛋白；23年后，科学家基于此正式提出TALEN技术，逐渐成为主流基因编辑技术。相比于“前辈”ZFN技术，TALEN技术整体变得更为简单，且在一定程度上改善了ZFN技术容易脱靶的问题。也正是二十世纪90年代同期，科学家们偶然发现了大肠杆菌基因组存在高度同源序列重复性，且这些重复序列又被有规律的序列间隔开。随着越来越多的类似重复序列在其它微生物中被发现，2002年这种重复序列正式得名“CRISPR”，同时科学家还在其附近发现了一系列保守相关基因（Cas）。

可以说，CRISPR-Cas基因编辑技术的出现彻底改变了此前基因编辑又“贵”又“费”的尴尬局面。作为近年来最具突破性的新兴技术之一，CRISPR-Cas基因编辑技术的亮点在于它只需要使用Cas9酶——能够识别靶标DNA的向导RNA就行。换而言之，科学家只需要“下单”买一段向导RNA，即能够以更高的效率和精度改写包括人类细胞在内的任何生物体的基因，花费不到30美元的硬件成本即可“裁剪”基因，以更亲民的基因编辑技术实现对农业和医学的升级，为人类治疗更多“无药可救”的遗传性疾病提供更多的可能。

从无到有 发现一把“新剪刀”

2012年，珍妮弗·道德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷二人联合发表论文，从理论上解释了CRISPR-Cas这一系统的生物学现象，颇具创新性和开拓性地向世人揭开了这把“基因剪刀”的神秘面纱，为此后人类对基因进行“定点”剪裁和编辑提供了坚实的理论基础。

二人的成果犹如向平静湖面掷出的一记石子，不久便在业内引发了一系列研发新浪潮——2012年9月，立陶宛科学院院士Virginijus Siksnys博士的论文在《美国国家科学院刊》发表，在大肠杆菌中重组了嗜热链球菌的CRISPR系统，证实了该系统至少需要Cas9核酸酶，crRNA和tracrRNA三个组分；2013年1月，麻省理工学院和布罗德研究所的华裔科学家张锋、美国哈佛大学遗传学教授乔治·彻奇先后在《科学》杂志发表论文，报告了CRISPR-Cas基因编辑技术在小白鼠和人类细胞中的成功应用，成功将珍妮弗和埃玛纽埃勒的理论成果落实在了哺乳类动物细胞的基因编辑之中……在众多科学家的共同努力下，人类基因编辑技术被快速提升至一个全新的高度。

对于本次奖项，尽管包括《自然》在内的诸多国际期刊都认为此次化学奖“张锋的缺席实属意外”，但包括首都医科大学校长、北京生命科学研究所资深研究员饶毅在内的一些声音还是认为，张锋虽对于CRIPSR基因编辑技术在人类细胞的应用与推广发挥了重要作用，但珍妮弗·道德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷 二人在该领域所取得的成就更具有“开拓性”和“原创性”。

事实上，虽然CRIPSR基因编辑技术的专利归属曾在业界引发争议，但两位女性科学家——珍妮弗·道德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷始终被视为该领域“最具声望的开拓者”。如果说，此后更多的科学家是向世界呈现了CRIPSR-Cas这把“基因剪刀”的更多功能和巨大潜能，展现了它到底可以如何“剪裁”包括人类在内所有生物体基因的可能，那么珍妮弗·道德纳二人就是发现这把“剪刀”的人——她们将这把神奇锋利的基因“剪刀”正式放在了世人面前，是一次“从无到有”的发现。

更精准、更简单、更容易

“基因工具有着巨大的力量，它影响着我们所有人。它不仅彻底改变了基础科学，还带来了创新性的农作物，让极具突破性的新医学疗法成为可能。”在点评本次奖项时，诺贝尔化学委员会主席克莱斯·古斯塔夫森如是说。

▲CRISPR-Cas9基因编辑技术原理汉化版（图源：hudsonalpha）

事实上，自从1970人类就开始尝试“剪切”、“粘贴”重组基因编辑技术来改写细胞。然而，彼时科研人员所使用的方法基于天然细菌酶，无法精准地靶向定位研究人员所需的特定基因序列，在“剪裁”基因时出现偏差并导致最后被改写的基因结果无法预测。相比于此前的其它技术，CRISPR-Cas基因编辑技术不仅精准度高且“准入门槛”低，这种易用性为该技术赢得了更高的普及性，让CRISPR-Cas基因编辑技术在全球各大实验室中得以快速推广。

自此，更多的科学家开始尝试利用CRISPR-Cas基因编辑技术“修复各类基因损伤”，其研究范围也快速从基础细胞生物学、动物研究，发展到了对细胞性贫血、HIV等更为广阔的人类疾病治疗。

在该技术应用最为普遍的农业领域，研究人员利用CRISPR-Cas基因编辑技术改良了玉米、棉花等农作物的先天不足，让基因经过“剪刀”修剪后的创新性农作物变得更抗虫、更耐旱、更不易生病；在医学上，一方面，科学家和医生尝试利用CRISPR-Cas基因编辑技术，“从骨子里”精准地帮助病人发现病因、治疗疾病，这也为人类治疗诸如癌症、渐冻症这些如今属于“不治之症”的疾病提供了希望和可能；另一方面，CRISPR-Cas基因编辑技术的出现也为人类抗击疾病提供了更多的主动性——在突然来袭的疫病面前，该技术能帮助人类更快更精准地“剪”出“最可疑”的基因片段，方便科学家定点、高效地放大检测“嫌疑对象”。

针对2020年肆虐全球的新型冠状病毒，珍妮弗·道德纳曾于2020年9月公开表示，CRISPR-Cas基因编辑技术的三大优势——能提供更直接的RNA检测、能更简单地被改写以应对病毒的突变、能更容易地批量制造相关检测设备，将有望为人类抗击新型冠状病毒提供更加强有力的支持。

“如果你要问我为什么认为公众应该多多支持哪些以兴趣为驱动的科学研究，那么我要说，其原因就在于这（以兴趣为驱动）才是科学的本质。毕竟，我们永远无法预测未来的走向”，珍妮弗·道德纳说。

参考资料：

https://www.statnews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-patent-case-invalidating-licenses-it-granted-gene-editing-companies/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/editas-shares-boosted-patent-office-rules-favor-broads-crispr-patents https://www.synthego.com/blog/gene-editing-nobel-prize

https://news.berkeley.edu/2020/10/07/jennifer-doudna-wins-2020-nobel-prize-in-chemistry/

https://techcrunch.com/2020/09/17/jennifer-doudna-sees-crispr-gene-editing-tech-as-a-swiss-army-knife-for-covid-19-and-beyond/

https://www.quantamagazine.org/2020-nobel-prize-in-chemistry-awarded-for-crispr-to-charpentier-and-doudna-20201007/

出品：科普中央厨房

监制：北京科技报 | 北科传媒

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