高博 | 路虽远，行则将至

2018年，作为空军唯一代表，空军军医大学西京医院骨科副主任医师、副教授高博受邀参加了“第68届诺贝尔奖获得者大会”。虽然那时他刚刚博士毕业、初出茅庐，却在众多科学巨匠的声声交流中，感悟出了属于自己的独到见解，“我认为真正改变世界的基础研究不能执着于‘有用’这一标准，很多时候‘无用之用，方为大用’”。

▲高博

而如今，高博已经从事脊柱退变与干细胞相关再生修复研究与临床诊治工作十数年，对于其主研方向，即困扰数以千万计的国民健康水平和生活质量的椎间盘退行性变研究，他仍然秉此态度——须致广大而尽精微。“做医生，切忌‘头疼医头、脚疼医脚’，要有全局观，从大处着眼、从小处着手，才可能根除病灶，为病患切实解决问题，而做科研亦然。应用型科研和基础科研既然定位不同，那么追求的目标自然也应有所不同，前者积微成著地改变世界，后者则用来更深入地认知世界，但二者殊途同归，即以‘不断挖掘’的动力奔向‘瓦解疑难’的归宿。”

守正道而开新局

对于高博而言，无论是从医还是为研，都没有什么华丽隆重的开局和冠冕堂皇的理由。他心中对于医学的最初认知，多半来自同处医护行业的母亲。“忙碌”是他为这个行业贴上的第一个关键词，因为母亲空闲在家的时间少之又少，常常需要带着年幼的高博到工作岗位去，不过也正是这样的契机和生活方式为第二个关键词的出现埋下了伏笔。每当病患出院或是感到病情有所缓解时，那种发自肺腑流露出的欣喜与感恩都是增添在临床医生职业生涯中的“人物弧光”，所带来的成就感恐怕非从业者难以想象，这些点滴落在高博眼中最终都逐渐汇聚为两个字，即“连心”。当他决心走入这一行业，所思所追也不过如此。

“只要帮助了一个人，或许就能辐射到一个家庭，进而由点及面辐射到社会的某个角落，再逐步燎原。因此只要尽量多地帮助别人，济世之愿就不是空谈。”怀抱如此初心，高博在导师的引领下，最终将目光聚焦于脊柱退变。脊柱上通大脑，下连四肢，中间保护着脏腑，但早在2021年，世界卫生组织（WHO）就曾公布，其病变引发的颈腰椎疼痛在“全球十大顽症”中高居第二；而椎间盘退行性病变（IDD）作为脊柱整体功能单元退行性疾病的重要病理学基础，至今仍在高速发展，严重危害着国民健康，由IDD导致的颈腰痛与四肢麻木无力尤其影响人民群众的正常作业，为社会发展带来沉重的经济负担。

“从传统的阶梯治疗方案来看，虽然按摩理疗、针对性用药能够立竿见影地缓解病痛，却很难解决问题的根本；进一步讲，虽然近十年来，骨科手术技术取得了长足进步，技术手段日新月异，但难以忽略的是，它往往要以牺牲椎间盘结构为代价，来达到减压的目的。”高博将普遍的诊疗手段娓娓道来，也一针见血地指出其中桎梏。幸而，科技发展日新月异，在广泛阅读学习了相关文献之后，进行“再生修复”研究的想法逐渐在高博脑海中成形，这也成为他前往美国约翰·霍普金斯医院骨科接受近两年联合培养时主要探索的方向。

在美国的两年是奋进的两年。一时的创意或许易得，但真正的创新却需要经历严谨的辩证和反反复复的实践，因此当高博偶然发现了一个可以很好地满足设想的实验平台，便抓紧机遇将自己的想法照进现实。在几百个追寻真理的日夜里，他们始终坚持以严谨务实的态度面对每一个数据、每一项结果。从无到有，一定不是坦途，终于，当时间被拉长到踏上祖国热土的一刻，在历经无数次的失败过后，高博终于开创性地在体证实了小鼠的椎间盘内其实存在干祖细胞。这意味着未来，依托干祖细胞移植或是其分泌的一些外泌体便有望延缓椎间盘退变，甚至产生修复效果，可以减少很多不必要的手术，无论是从经济还是身体负担上，都切实为病患谋得了福利，从而开辟出一条全新的可行道路。

“点滴小事中有安危冷暖，望闻问切间观万家喜乐”，医学本就是这样一个有温度的行业。“虽然世界上时时都有新理论、新想法在不断涌现，但其实这些距离真正走进百姓日常生活都还很遥远，因此我需要努力的时间还长、地方还多。只有继续以‘守正道而开新局’的志向，以及时不我待、只争朝夕的精神重新出发，才可能继续切实拓展我所认知的科学疆域。”高博说道。

致广大而尽精微

研究表明，椎间盘髓核细胞的命运转归与功能稳态是决定IDD是否发生的主要因素。这也是高博回到空军军医大学西京医院骨科后重整旗鼓，进而锚定的下一个科研着力点。

“目前，我们对于髓核细胞病理性命运转归与功能异常导致IDD的病因学及病理学机制尚不清楚，而原位/异位干细胞移植防治椎间盘退变的关键调控机理更有如一团迷雾。”高博说其中瓶颈在于：既无体内直接证据表明髓核具有原位干/祖细胞；又缺乏特异性针对髓核不同亚群靶向的单细胞层面数据、相关模式动物及靶向生物治疗药物。因此，通过单细胞层面解析髓核细胞各个亚群，建立关键亚群（如前体/祖细胞亚群等）特异性靶向的模式动物并开展在体谱系示踪，以及深入了解髓核细胞关键亚群在生长发育、衰老退变及组织再生过程中的功能变化与生理/病理性命运转归就变得十分重要。

▲高博受邀参加第68届诺贝尔奖获得者大会

为达成以上目标，高博在多位老师的带领下，数年时间里，筛选了多种髓核细胞特异性荧光标记小鼠进行单细胞测序，并系统解析了髓核细胞各个亚群的时空间分布、分化路径与关键功能。通过建立多种小鼠椎间盘退变模型、椎间盘损伤修复模型与临床椎间盘退变患者不同分级的髓核样本，他们进一步阐明并验证了髓核前体/祖细胞特异性模式荧光标记小鼠（ProNPs）在椎间盘退变与再生修复中的表型与功能变化。结合逐级分析比对的ProNPs多维组学数据与分泌蛋白组分，ProNPs发挥生物学效应的关键因子及其上下游信号调控网络也初见雏形。另外，通过进一步的高通量药靶筛选、AAV病毒构建与热敏感生物材料，高博团队正式提出了基于靶向ProNPs分泌修复因子的有序调控策略研究。值得一提的是，此发现将有助于理清IDD发病的细胞学基础，为靶向椎间盘退变的生物学治疗提供新靶点与新思路。

虽然成果显著，但过程却很艰难。转基因实验小鼠虽然已很常见，但提取其椎间盘中的髓核细胞实验却仍然困难。“因为体积真的太小了，小鼠的椎间盘仅仅相当于我们小拇指指甲的1/5～1/10，且其中间的髓核就像是果冻一样飘忽不定，外面的纤维环则像是麻绳一样把它紧紧包裹住。取材的时候，若想将麻绳与果冻分离干净同时还保持各自完整，几乎像一个不可能完成的任务。因此检测的时候总会有二者混淆的情况出现，很难提取出纯粹的髓核细胞，也就没法顺利判断里面是否存在干细胞。”但科研往往就是如此：路虽远，行则将至；事虽难，做则必成。高博今日的成绩在为他赢得掌声的同时，也无疑为他增强了面向未来的信心，“其作始也简，其将毕也必巨。改变世界的道路通常就取决于点滴的穿凿。未来，‘消解疾病’的终章大概不会由我写就，但‘挖掘探索’的道路之上一定有我的添砖加瓦”，他充满信心地说道。