阿尔茨海默症：困在时间里

“I feel as if I am losing all my leaves. The branches and the wind and the rain. I… I have nowhere to put my head down anymore.”

——《The Father》

你能想象身处耄耋之年的自己是什么样子吗？

庞眉皓发，老态龙钟，鹤骨鸡肤……

抑或，是被困在了记忆的碎片当中，在空间里迷失，找不到时间的流向。一切都成为了魔幻，如拼图散落一地，被胡乱拼凑；连着的线突然坍缩成点，又各自形成一个个圆圈。循环，回环，混乱，错愕：此地非此景，此时非此刻。棱镜肆意折射与反射，现实与记忆不断交替层叠，真真假假，幻象不断。于是失去了依靠，于是失去了一切。于是哭得像一个孩子。

研究显示，阿尔茨海默病是老龄人口中发病率最高的疾病之一。65岁以上的老年人的阿尔茨海默病患病率约为4.8%，相当于说，平均每21个老年人当中，就有一位罹患阿尔兹海默病。病人常常认知受损、失去记忆，仿佛身陷氤氲迷雾之中，但很多人没有意识到的是，这并非正常的自然衰老过程所导致的能力退化，而是一种不可逆的大脑功能障碍。中国的阿尔茨海默病患者约600万，目前，他们被治愈的可能性——为零。

为阿尔茨海默症正名

相较于阿尔茨海默症，包括我在内的大部分人，可能对它的俗称“老年痴呆”更为熟悉。这个词确实通俗易懂，但在一定程度上，它的粗略阐释也加剧了人们的误解程度。

——“老年”?

阿尔茨海默病大会2019年发布的其中一项研究显示，全球几乎62％的包括医生、护士在内的医疗保健提供者认为这是正常衰老的一部分，根本不需要、也没有办法治疗。他们的观点充分代表了目前全社会对阿尔茨海默病的误解之一。

让我们将时间的转盘回拨至上个世纪。

1901年，德国医生Alois Alzheimer在法兰克福精神病院观察了一位名为Frau Auguste Deter女性患者，这位51岁的患者有奇怪的行为症状，并丧失了短期记忆。其后数年中，Alzheimer对她进行了大量研究。他询问了很多问题，之后再问她是否记得，Auguste D试图去做，但总会忘记其余的事情，而且还一直喃喃自语，称自己已经迷失了自我。她几乎不能记住自己的生活细节，并经常给出一些与问题无关且语无伦次的答案。

51岁，值知天命之年，显然不属于老年人的范畴。

2020年，在上海市科协与市精神卫生中心联合举办的“上海科坛·我只认识你——阿尔茨海默病科普分享会”上，专家李霞介绍，她治疗过的最年轻阿尔茨海默病患者只有25岁，更非我们平时所谓的老年人群。

如今，阿尔茨海默症作为医学领域的正式名词，用以描述各年龄段患者某种共同特定症状的病征，其在65岁以上的老年人群中高发。65岁前发病的阿尔茨海默症被称为早发型阿尔茨海默病，65岁后的则被称为晚发型阿尔茨海默病。

——“痴呆”？

传统理解中，老年痴呆就是指精神失常、疯疯癫癫、愚蠢呆滞，就是“老了糊涂了”，其实不然。

阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD）是一种发病进程缓慢、随时间不断恶化的神经退行性疾病。

最初，是短期的记忆被剥夺，难以记起最近发生的事情，有时是遗忘，有时是错位，仅留一地支离破碎，难以拼凑出生活原来的面貌。

当疾病逐渐进展，一系列的症状开始慢慢出现，就如掷入湖中的卵石，敲碎镜般的水面，泛起涟漪，层层叠叠，扰乱人本还算得上平静的生活，然后沉入湖底，日渐累积。意识混乱了，命名不能了，言语错乱了，妄想错认了，病觉缺失了：行为问题争先恐后，纷沓而至。最悲哀，不过是感到时间的沙漏已经倒转，一点一滴地、不可逆转地使人失去了生活，失去了爱，失去了自我；但被困在其中，无法挣脱，只能随沙流逝，伴随着自我意识的消散。生活不再能够自理，似脱轨的绿皮火车，望着自己以外的世界往前奔驰，但喉无法传出尖叫的波动，只能任由重力牵引掉落，在内心嘶哑地哭号，时间错乱的混乱感，孤独世界的荒芜感，无能为力的困境感……

直至最后一刻，肉体陨灭，尘埃寂静，一切消音。

基因决定？命中注定？

Neither. Or say both.

根据遗传方式，阿尔茨海默症可以分为家族性阿尔茨海默症和散发性阿尔茨海默症，其中，后者多于前者。散发性，顾名思义，即阿尔茨海默症在群体中的发生是随机的，就像击鼓传花，没有人知道下一个会轮到谁，只是区别在于，这次不是花，而是令人闻之色变的病症。

家族历史是阿尔茨海默症的一个风险因子。在许多病例当中，遗传都扮演了一定的角色，它虽不如年龄那样担任主角，穿着艳丽，妆容招展，在舞台上抢尽风头，让60岁以上的老年人群每增加5岁，患病风险便增加足足两倍，但也会偶偶出现在大银幕或是海报上，引过往行人驻足一视。

若一级亲属，比如父母、兄弟姐妹罹患阿尔兹海默症，那么自己患病的风险也将增加。而如果两个及以上的一级亲属受到影响，这种风险会更高。大家都身处同一张由β-淀粉样蛋白前体基因、早老素-1基因、早老素-2基因、载脂蛋白E基因等满目的琳琅缀成的巨型大网上，毫无保护，赤手空拳，而底下是万丈深渊，看不到底，一旦有一角下陷，周围难免波及，摇摇晃晃，只得手脚并用，竭力保持平衡。沉入泥淖的，可能是现实生活中你的姥姥，我的外公，我们的父母，是你，也是我，无论是否恐惧，是否做好了准备，我们终究都将独自一人走完这条生命的归途，就如同我们孤独地被抛掷到这人世间。

目前，在阿尔茨海默症中研究较为完善的风险遗传变异就是β-淀粉样蛋白前体基因、早老素-1基因、早老素-2基因、载脂蛋白E基因突变。它们会影响淀粉样蛋白β肽的加工，提示淀粉样蛋白β肽的聚集是阿尔茨海默症发病进程中的上游事件。就好比瀑布从悬崖边倾泻而下，倘若上游掺杂了过多的泥土杂质，那么下端的泉水也难免变得混浊。

然而，超过70％的决定表型的变异都处于“外围”基因中，占据着阿尔茨海默症遗传力的绝大部分，这类基因仅对核心基因产物的表达或翻译后的修饰具有间接和微弱影响，对于定义驱动表型的分子机制并不是十分有用。

1994年，国际阿尔茨海默病协会将每年的9月21日，定为“世界阿尔茨海默病日”，今年是第二十七个年头。2018年5月，世界卫生组织指出，阿尔茨海默病与其他失智症已位列全球第五大致死原因，且是前十个原因当中，唯一一个没有有效治疗方法的疾病。

海德格尔说，向死而生。

纵使年龄、基因，种种因素都似一双无形的手，暗中在我们的脖颈处加大力道，扼住我们的咽喉，慢慢抽紧命运的束口袋，剥夺呼吸和思考的权利，但我们是不是还应该再挣扎、再扑腾、再抢救至少一回，尝试让自己的躯体摆脱水平面下的窒息，哪怕——哪怕最终证明所有这些努力都只是徒劳。

更何况不是。拔河的时候，就算力气再小，若是咬紧牙关、用尽全力，也总能在粗绳上加些分量。

做百分之一万的努力

距离阿尔兹海默症首次被世人认知，已经过去了若干年，然而，这一神经退行性疾病仍旧难以预防，且无有效诊疗手段，一旦发病就毫无逆转余地，只能由病患及家属、研究科学家、临床医生共同携手，千方百计和死神决斗，夺下尺璧寸阴，尽力延缓病情发展的期限。

由于阿尔茨海默症的早期症状只能由患者本人及其监护人觉察和报告，加之阿尔茨海默症在临床实践中不易检测且没有定期检测，因此诊断过程可能会很复杂，往往到了病症后期才发现。在沙地里散步的时候，鞋底进了沙砾，只会让人时不时觉着哪里不对劲，但说不上是哪里出了问题，又不愿意特意为了这微弱的、时隐时现的不适感脱了鞋来检查，遂睁一只眼闭一只眼麻痹自己，假装无事发生，但沙子就在鞋里滚来滚去，人越往前走，沙子便越积越多，直到忍无可忍时，足底已覆满细沙。

美国国立卫生研究院和阿尔茨海默氏症协会共同指导的指南指出，阿尔茨海默症可以分为三个阶段：第一个阶段是临床前有淀粉样蛋白堆积或神经细胞改变的迹象，但没有明显的临床症状；第二个阶段是轻度认知障碍，记忆缺失和其他症状相较于同龄的正常人更为严重，但仍旧能够生活自理；第三个阶段，也即最后一个阶段，是阿尔茨海默症的确诊。

因此，定期前往医院进行检查至关重要，因为它不仅能够确定阿尔茨海默症患者病情的严重程度，还可以作为一个指标，跟踪病况的发展。

临床医生会通过几个步骤来进行诊断，首先，通过神经心理学测试来确定患者表现出的特定类型和水平，对患者或知情人进行面诊观察和量表评估，包括短期和长期记忆、注意力、推理能力和解决问题的能力等；然后进行标准的血液和尿液检查，以排除其他医学状况（比如甲状腺疾病、抑郁症等）导致的记忆丧失混乱问题；最后，磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）可以有效检测神经元变性的新陈代谢变化模式。当病史和常规检查不能明确阿尔茨海默症痴呆诊断时或早发型痴呆、前驱期或非典型阿尔茨海默症患者，临床医生应与患者或家属讨论使用正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液或血液阿尔茨海默症生物标志物检测。

目前，研究者普遍认同的阿尔茨海默症发病机制是具有神经毒性的淀粉样蛋白β肽在脑实质沉积, 启动病理级联反应, 形成神经纤维缠结（NFT）, 导致广泛的神经元丢失的过程。脑组织的破坏导致功能的损害, 出现痴呆症状。而主要的病理学特征是β-淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑 (SP)。除了淀粉样肽假说之外，也有微管相关蛋白异常学说、基因突变学说、神经细胞死亡的最后共同通路等解释。

不过，对于阿尔茨海默症的治疗, 虽然已经在临床上应用了一些针对机制的药物, 但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是在于针对各相关症状, 如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。

一旦确诊，阿尔茨海默症的治疗将遵循药物和非药物干预结合的原则，以获得对认知、行为与功能的协同效用。患者或家属在充分了解可能的获益或风险之后，胆碱酯酶抑制剂、美金刚、非典型抗精神病药物治疗、5-羟色胺类药物乃至中医药将根据病情的严重程度参与治疗。

做百分之一万的努力，因为我们不会愿意束手就擒——不会愿意被困在密不透风的时间胶囊里，遗忘了过去，又看不到未来。

参考文献：

[1] Sierksma A, Escott-Price V, De Strooper B. Translating genetic risk of Alzheimer’s disease into mechanistic insight and drug targets[J]. Science, 2020, 370(6512): 61-66.

[2] Michael Jürgs. Alois Alzheimer: Spurensuche im Niemandsland. München: C. Bertelsmann Verlag. 2006. ISBN 978-3-570-00934-5.

[3] Se Thoe Ewen,Fauzi Ayesha,Tang Yin Quan,Chamyuang Sunita,Chia Adeline Yoke Yin. A review on advances of treatment modalities for Alzheimer's disease[J]. Life Sciences,2021,276.

[4] Nguyen Thuy Trang,Nguyen Thuy Dung,Nguyen Thi Kim Oanh,Vo Tuong Kha,Vo Van Giau. Advances in developing therapeutic strategies for Alzheimer's disease[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy,2021,139.

[5] Jakob‐Roetne R, Jacobsen H. Alzheimer's disease: from pathology to therapeutic approaches[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2009, 48(17): 3030-3059.

[6] Barnett J H, Lewis L, Blackwell A D, et al. Early intervention in Alzheimer’s disease: a health economic study of the effects of diagnostic timing[J]. BMC neurology, 2014, 14(1): 1-9.

[7] Alzheimer's Disease International.World Alzheimer Report 2019[EB/OL]. https://www.alz.co.uk/research/world-report-2019.

[8] Alzheimer's Association.2019 Alzheimer's disease facts & Figures[J]. Alzheimers Dement, 2019, 15(3): 321-387.DOI: 10.1016/j.jalz.2019.01.010.

[9] JiaJ, ZuoXM, JiaXF, et al.Diagnosis and treatment of dementia in neurology outpatient departments of general hospitals in China[J]. Alzheimers Dement, 2016, 12(4): 446-453.DOI: 10.1016/j.jalz.2015.06.1892.

本文为科普中国-星空计划作品

出品｜中国科协科普部

监制｜中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

作者丨柴逸涵 科普创作者

审核丨肖永良 甘肃省营养学会 副理事长