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我们试验了多种神经营养因子,最终发现让受损视神经再生的可能 | 苏国辉院士

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“在实现目标的过程中,你每走一步,都会有不同的感受。这个过程是非常有意思的。”

————苏国辉 · 中国科学院院士

非常荣幸有这个机会跟大家在网上见面,我是一个神经科学家,一直非常关注视觉系统,特别是视神经视网膜的损伤以后的保护和再生。今天让我给大家带来这方面的最新研究。

01/“贪玩”激发的好奇心

在此之前,我想先跟你们分享我小时候的故事,其实我在念小学的时候不太用功,很喜欢玩。前段时间,教育家的杂志特别采访了我这方面的观点,我认为玩对青少年的好奇心启发有很大的帮助。

▲《教育家》杂志封面人物

我生长在一个比较传统的家庭,有2个母亲和13个兄弟姐妹。大家能不能猜得出下面这张照片里哪一个是我,我是坐在前面最前中间的这个。

▲幼年时期苏国辉(左图一排中间位)

我中学的时候很顽皮,比如下面这张图可以看得出来,我都不知道当时是怎么样爬到树上面的,反正很喜欢干一些调皮的事情。当然我在中学时跟你们一样,也有非常好的朋友,一同学习,一同去玩等等。

▲少年时期苏国辉(右图左3)

你可能好奇我为什么会对神经科学感兴趣呢?其实是我中学时期的一位老师激发了我对这门学科的兴趣,所以说老师对学生的影响是非常重要的。这个老师教生物,有一堂课上他就告诉我们,人是怎么看到东西的,光是如何在我们人的大脑里面变成一些具体的形象的。听他讲完以后,我开始对视觉系统非常感兴趣,正是因为这位老师,我在之后大学、研究院的专业选择上都往这方面去靠。

02/复杂的人脑与神经系统

我给大家看一个大脑,这是人的大脑,我们的大脑是一个非常奇妙的器官,它里面有无数的细胞,不同区要管不同的功能,现在还有很多有关大脑的功能还没搞清楚的。

▲人的大脑

你看下面这张图,神经系统分为中枢神经系统跟周围神经系统,蓝颜色的是我们的中枢神经系统,也就是大脑跟脊髓,还有视神经。而黄颜色的就是周围神经系统,这两个有什么不一样呢?

▲人体神经系统分布

它们的功能都不一样,周围神经损伤以后比较容易再生,可是中枢神经系统就不一样了,比如说大脑损伤、脊髓损伤,还有视神经损伤都很麻烦。所以我就非常关注中枢神经再生,特别是视神经损伤以后怎么能保护好它,如何令它再生。

▲大脑的不同分区

从上面这个图可以看到,大脑里面有不同的区,有些是管我们看东西的,有些是管我们听声音的,有些是管运动的等等。我们知道,大脑中有无数的神经细胞,看看下面这张图,这个神经细胞其实是非常奇妙的。每一条神经细胞由几部分组成,有一个胞体,还有树突,树突上面叫树突棘,这个地方为什么重要呢?这是神经细胞与其他神经细胞对话的地方。

▲基本神经细胞结构

其实神经细胞有很多种,我先来跟大家介绍几种比较重要的细胞,它们分别是感觉神经元、中继神经元和运动神经元,这些细胞在我们大脑里面发挥着不同的功能。

▲3种主要类型的神经细胞

可是我们大脑里除了神经细胞以外,还有另外一种细胞,这种细胞就是胶质细胞,它跟神经细胞不一样,它没有能力发电,但是具有分裂功能,比如从下图我们可以看出这个胶质细胞有很多种。

▲胶质细胞分类

在中枢神经系统里面少突胶质细胞主要负责轴突的髓鞘,它可以让电传递得很快。另外,胶质细胞能分裂,所以有些人大脑里不幸有肿瘤,都是这种胶质瘤,不会是神经细胞瘤。

中枢神经损伤跟周围神经损伤的效果是不一样的,中枢神经再生比较困难,周围神经因为髓鞘是一种细胞,可以迅速再生。可是在中枢神经细胞里面,纤维是小突胶质细胞,它不但没有提供神经营养因子来再生,还有一些抑制因子,所以神经科学家都非常关注怎么样去研究帮助这些中枢神经再生,包括我们的视神经。

03/视神经的结构与特点

大家看看下面这张图,图里可以看到大脑下面有两个眼睛,和眼睛连着的是神经,大脑里面不同的靶点。

▲视觉系统

视网膜其实是中枢神经的一部分,它的再生能力很低,所以我们要想办法怎么样保护好它,在它真的损伤以后如何让它恢复。视网膜里面的细胞种类是比较少的,大概有5种,分别是光感受器、水平细胞、双极细胞、无长突细胞和神经节细胞。

▲视网膜内的5类神经元

当然神经节细胞,它的纤维是形成视神经的,可是神经节细胞有30多种,你可能会问视觉的功能是什么?没错,就是帮助我们看东西的,可是这个视神经会跟大脑里面的不同部位连接,比如其中一个部位就是上丘,它参与大脑皮质眼球外肌运动中枢对眼球快速垂直和水平运动的控制,简单来说就是你附近有些东西在动,上丘就会帮助你的眼球转过去。

另外,外侧膝状体是跟视皮层连接的,比如现在我能看到大家坐在什么地方,穿什么衣服,都是外侧膝状体跟大脑皮层的功劳。还有就是瞳孔反射,我们看到强光瞳孔会收缩,这个跟视神经的功能有关系。最后有一个视交叉上核,它会帮助我们了解现在是白天还是黑夜。

▲主要视觉靶器官

我们来看下面这个图,周围神经损伤以后,蓝颜色的就能再生,因为髓鞘细胞是小突胶质细胞,能促进神经再生,可是中枢神经就很难。

▲神经损伤后的再生示意图

视神经为什么会缺乏能力再生?现在可以把这个分成两部分,第一个是外在的因素,第一个是是内在的因素。外在的因素是缺乏营养因子或促进轴突生长的分子 ,并存在阻碍轴突生长的分子;而内在的因素就是神经元的轴突再生潜能低,即神经元都成年的时候,它再生的能力慢慢降低了。

如何能使视神经再生,有几个概念我跟大家分享一下。首先我们把视网膜神经节细胞保护好,它损伤以后不会死掉,死掉的话,视神经也没有了;第二,要让视神经能在一个好的环境中再生;第三,让它跟靶区有好的连接,概念如图;第四,要希望它连接以后功能的恢复,再生才有意义。

▲视网膜神经节细胞轴突再生步骤

神经保护如下图所示,以前用了很多不同的办法,接下来与大家分享一下我在这方面做的工作。

▲视网膜神经节细胞轴突再生详解

04/与国际专家合作的视神经再生初试验

你们看这个科学家,他叫Aguayo,是加拿大非常有名的科学家。1985年,那个时候我在香港大学做老师,就对他的工作特别感兴趣,因为他提出的一个概念就是说:要是我们能把中枢神经系统的环境改变,就可以把中枢神经再生做出来。

▲Prof. Aguayo

他最初的实验是做脊髓的,他们也想尝试去做视神经,但一直都不成功,我就很好奇了,为什么他会不成功呢?

有一次去开会,在开会的地方我就碰到他,我说:Aguayo,我是搞视觉系统的,我很愿意来你的地方搞一次合作,当然我要做这个实验,首先要学好它的技术。他说:可以,没问题。

然后我就真的去了,我还记得非常清楚,第一天去的时候,刚刚是我们中国的年三十,不知道你们有没有去过这个地方,冬天的时候非常冷,大概零下40度,下雪。

我才理解Aguayo,他说欢迎你来,冬天来吧,来了也不能干别的,只能干活。那次我去,一去就去了6个月,只为了学好他的技术。后来作为一个科学家,我就思考:为什么他做不出来?原来他用了一个不对的办法,他主要做的是把周围神经代替了视神经,但他放的位置不对,他放得太远了。

于是我就提出来,把这个周围神经放到眼球里面,果然那天我们就看到这个结果,请看左下角这个小鼠,我把它腿的周围神经取出来,然后把它放到动物的眼球里面,大概是视网膜旁边的位置,所以周围神经就很接近这些损伤的纤维。

▲视觉修复的小鼠实验So & Aguayo,1985 Brain Res (Citation:460)

右上方这个图你看到很多细胞,神经科学家用一个标志的办法把这些再生进到周围神经的纤维和胞体,把它们标记出来。

那天我们刚刚看到这个结果,整个实验室都很高兴,紧接着拿标本去讨论了,大约弄了一个多钟头。之后我才想起来,那天晚上我约了太太在一个地方等我,我们原计划一起去看歌剧,后来没办法,只能去到那边跟她好好解释,这件事给我留下的印象非常深刻。所以科学家做研究的时候常常会进入忘我的状态,把其他很多事情都忘记了。

我们的研究说明只要我们把它的微环境改变,视神经是能够再生的。有了这个发现以后,我就回到香港大学继续跟进这方面的研究。

下面这张图就说明以前Aguayo的实验室为什么不能够把视神经再生做出来,因为他把周围神经放到离眼球太远了,原来放得太远,这个再生能力就大大降低。

▲成年仓鼠视网膜神经节细胞轴突的再生实验

后来我也跟崔奇教授共同研究这些再生,现在我们知道它能在周围神经上再生,我们就希望研究出来它跟什么神经营养因子有关系,所以我们做了好几个神经营养因子的试验,比如NT3、BDNF、CNTF等等,最后实验结果如下图,我们发现这个CNTF,英文是ciliary neurotrophic factor,效果是最好的。

▲多种神经营养因子效果试验

▲视神经眶内段切断后桥接周围神经睫状神经营养因子

另外从上面这张图大家就能看到,再生细胞最多时就是我们给CNTF的量最高的时候,所以我们这段时间证明了两点,第一就是只要我们改善好视神经的微环境,它是能够再生的;同时也可以注射一些神经营养因素、CNTF到眼球里面,这些物质可以大大提高视神经再生的能力。

这个研究做完以后,相当于打开了一个新局面,全世界有很多不同的实验室都对此非常感兴趣,他们用不同的办法去证实视神经再生是不是真的如此,而他们的研究也证实了果然是这样。比如他们用转基因的办法或者注射不同的神经营养因子等等,他们特别关注改善内在的环境。可是相关的研究都是在动物身上做,这些办法很难转化到人身上,种种原因我就不展开来说了,我还是比较关注研究的成果最后能不能应用到人类上面。

05/促进视觉系统重建的新研发成果

所以我最近就跟北京首都医科大学的李晓光教授,用他非常创新的办法,这个办法是怎么样的呢?我刚刚提到过,CNTF是可以促进神经再生的,但我只能注射一两次,而李晓光教授的办法能通过一个材料把CNTF放进去,它可以慢慢地释放出来,这个就管用了,另外,他这个材料是非常安全的。所以我们就共同合作了这个项目,效果确实非常的好。

我们的实验用这种把成年大鼠视神经完全切断,接着放一根管子进去,这根管子就带有CNTF跟壳聚糖,然后追踪它,看它的功能有没有恢复,还有看看它的最后能否把形态做出来。所以我们的结果表明CNTF跟壳聚糖能促进成年哺乳动物的视觉系统重建,强调了视神经严重损伤后有修复的可能,在这一方面,我们目前的技术是非常安全的。

▲睫状神经营养因子-壳聚糖的研发团队成员

上面这张图片是我们研发团队的成员,中间的就是李晓光教授,还有刘博士,我们共同把这个工作完成了。

▲睫状神经营养因子-壳聚糖的特性

我给大家介绍一下这个工作,首先来看看上面这张图,这是我们用的材料,因为壳聚糖没有毒,可以降解,所以它非常安全。慢慢地释放能放多长时间呢?可以放12周,能持续非常久。我以前注射CNTF到眼球只能一两次,而这个就等于长时间地都有CNTF在,也能帮忙促进视神经再生。

大家看到下面这张示意图,我们把视神经中间的两个毫米拿掉,接着把这个管子放进去,里面有壳聚糖跟CNTF。

▲视神经离断及生物活性材料植入

这个实验很重要,因为你要让它整个切断的部位里面没有残留纤维,以前很多研究总是排除不了压伤的可能性,所以我们的实验结果就完全解决了这个问题。我们让动物存活7周,然后研究它的组织学、功能学,其中有一种东西叫CTB,可以追踪再生的纤维怎么走,我们在大脑里面有好多个靶点,比如上丘、外侧膝状体、视交叉上核心等等,下面我给大家看看这些结果。

▲节细胞轴突再生至脑内视觉相关区域

从上面这张图可以看到,视神经再生是视交叉上核,红颜色的代表我们用CTB去追踪视神经,看到它与这些靶点有关系。另外我们也看到顶盖前区橄榄核这个地方,它是管瞳孔功能的,我们发现它有连接,然后再去看外侧膝状体,有很多红色的东西,表示也跟这个有联系。

▲节细胞轴突再生至脑内视觉相关区域(上丘)

接着是上丘,明显有很多连接,显然这是非常有说服力的研究。当然,这个研究最重要连接它有没有突触,所以我们就用电镜去追踪。下面这些都是电镜的结果,我们可以清晰地看到,它是不单单再生到那边,它也连接起来了。

▲外侧膝状体突触的重新建立

当然最后要看它有没有这个功能,我们做了好几个测试,结果如下图。首先看瞳孔的反射,果然再生的是有用,用了这个材料的CNTF是有用的,没用就看不见。

▲视觉功能的恢复

从下面这张示意图中我们看到,小鼠喜欢跑到黑暗的地方去,果然是这样。

▲视觉功能的恢复

另外,我们注意到这里有个概念,叫做“视崖”,那视崖是什么呢?我们看到高的地方不敢出去,但我们是如何看到高的地方呢?老鼠神经再生以后就能看到视崖,代表它有这个功能。

所以这方面总结一下,就是我们的研究:第一,促进了视网膜节细胞轴突长距离再生;第二,促进视网膜节细胞新生轴突的髓鞘的形成;第三个保护视网膜节细胞,包括连成轴突,最重要就是恢复功能。

▲CNTF-壳聚糖的作用

所以总的来讲,我们研究视神经就是与光有关系,我们用来看东西,所以这个视神经跟大脑的连接是非常重要的。另外,我们的视觉系统还有一个非影像的功能,比如我看某些东西,有的高兴,有的不高兴,这个我们下一步会继续研究它。

▲研究领域:光的非成像功能

我们这个研究有什么突破和创新的地方呢,我们用一个可以转化到人身上的技术来做这个研究,下一步我们会做猴子的实验,接着很快就会应用于人类了。

06/给青少年的一些建议

最后,希望跟大家分享一下我对年轻人的一些建议。作为年轻人,很重要的是你们要有一个目标,因为只有有了目标,才能掌控你们的命运。可能每个人的将来不一样,有些同学希望未来做一个医生、一个音乐家、一个工程师,或者做一个科学家。我觉得做科学家是很好的,为什么呢?因为做科学家,你每天、每一段时间都可以做不同的事情,而且做的是自己喜欢的东西,还有政府给你基金支持,同时你在全世界都有了朋友,因为很多的科学家都会做与你有关系的东西。

你有了目标以后,还要主动积极。而且有一点很重要的是自强不息,“自强不息”其实这个是《易经》里面的乾卦里面的四个字,这四个字对我的影响很大,所以我把这个字送给你们,希望你们以后每天都要激励自己自强不息,做得更好。

另外我希望大家不要小看一些基本功的训练,学校里学的很多不同东西,你们都要学好。在实现目标的过程中,每走一步,你都会有不同的感受,这个过程是非常有意思的。另外,你还可以实现某一个目标后再有一个新目标。

我也非常鼓励同学有双赢的思维,要自利利他。因为你在这个社会上生存,需要不同人的帮助,在家里,家人帮助你,在学校,同学帮助你,以后你进入社会后,你的朋友对于你来说也非常重要。所以你不要单单考虑自己的利益,还要考虑其他人的利益,这个叫做“双赢思维”。为什么我要主张“自讨苦吃”?我念本科的时候在一个地方工作,我就会主动地去找一些不是我分内的东西去干,其他人觉得你愿意帮忙,以后他也会帮你的,这个是佛教上的因果关系。我觉得对你们以后的成长非常有用。

所以你们现在在中学念书,也应该好好用好中学不同的环境,我们的大脑就像海绵一样,你们多幸运能在这么好的学校里面念书,应该学好很多不同的东西。

还有就是人生的目标其实是会跟着你的经历改善、升华的,我在美国MIT念研究院的时候,就非常想做一个科学家。我想怎么会让自己学习得更好呢?我就看了很多科学家的传记,一个星期就可以看一本,看七八个星期,最后我已经很了解好几个科学家是怎么样做好的了。这个不仅仅是科学家,比如你想做医生、工程师,一样可以考虑这个办法。

▲西班牙科学家、诺贝尔奖得主Cajal

上面这位是我非常尊敬的Cajal,他是西班牙人,拿了诺贝尔奖,他非常爱国。我就发现这些科学家没有国界,但是有一个很好的共性,就是他们都非常爱他们自己的国家。

最后,我还想给大家一些建议,比如你们除了要积极念书以外,还要保持活力,每天都要做运动,同时考虑一些心智的问题,重要的事情先做,以及一定要守信,这些对于你们将来的发展是十分重要的。

我总结一下,希望你们都能追求目标,主动积极,自强不息,又有家国情怀,你看我们国家提供一个这么好的学习环境给我们,因为你们就是国家的未来,所以希望你们能在这方面多学习,多为国家服务。

还要有双赢的思维,自利利他,保持活力,自我增值,乐观正向等等。谢谢大家。

- END -

文章和演讲仅代表作者观点,不代表万象曰立场。

评论
顾颜冰
进士级
阅读这篇文章让我们从苏国辉院士身上学到了不管是工作还是学习,首先要有追求,有具体可以实施的目标,每天保持活力,主动积极,乐观正向,诚实守信,自强不息,每天都要有进步,不愧对中华人民共和国公民的称号。
2024-03-05
科普中国●yling
贡士级
原来科学思想的种子无处不在,玩可以启发孩子的好奇心,有时候老师的一句话一个问题,科学的种子就会生根发芽。通过神经科学家苏国辉教授对视神经的讲解以及视神经系统重建的新研发成果,告诉我们科学无国界,但科学家都很爱国,希望我们都能追求目标,主动积极,自强不息,有家国情怀,还要有双赢的思维,自我增值,乐观正向,为祖国的未来做出应有的贡献!
2024-03-05
科普老兵闻向东
大学士级
除了要积极念书以外,还要保持活力,每天都要做运动,同时考虑一些心智的问题,重要的事情先做,以及一定要守信,这些对于将来的发展是十分重要的。
2024-03-05