科普在线 | 间充质干细胞与免疫调节是如何“相互作用”的？

引 言

MSCs具有强大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫应答，也能影响适应性免疫应答，这种免疫调节功能需要炎症因子诱导。

间充质干细胞 (mesenchymal stem cells, MSCs)治疗是一种以调节炎症反应和参与组织修复再生特性为基础的细胞治疗。MSCs的治疗作用主要归因于其在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能。

在炎症因子刺激下，MSCs产生大量免疫调节因子、细胞趋化因子和生长因子，调节组织免疫微环境和原位组织干细胞，促进组织修复。

MSCs具有强大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫应答，也能影响适应性免疫应答，这种免疫调节功能需要炎症因子诱导。

干细胞和组织再生

大多数多细胞生物组织都具备一定程度的再生能力。哺乳动物组织中不仅具有诸如骨骼肌干细胞、精原干细胞等专能干细胞，同时也存在诸如神经干细胞和造血干细胞等多能干细胞 。

20世纪60年代，骨髓基质中发现了一种多能干细胞，异位移植后能够形成新的骨结构，被定义为成纤维细胞集落形成单位，之后更名为间充质干细胞 (MSCs)。

目前尚未发现体内特异性追踪MSCs的合适标记蛋白。体外扩增的MSCs实验为我们认识和理解MSCs的迁移，在损伤组织定植提供了重要研究基础。

MSCs向损伤部位的募集是其参与调控组织修复所必需的。在多种动物模型 (心肌梗死、外伤性脑损伤、肝纤维化、化学性肺损伤及肿瘤模型等)中均发现，MSCs 向损伤组织的迁移。

在大多数MSCs临床应用实例中，MSCs在受损组织的植入效率并不高，并且定植细胞的存活时间较短。

此外，MSCs对肝硬化、心肌梗死、肾衰和神经退行性疾病的治疗疗效与其定植或细胞替代水平也不相关。

仅用MSCs培养上清治疗炎症疾病也有较好的疗效。除了自身MSCs，同种异体和异种来源的MSCs在免疫功能健全的机体中也能发挥组织损伤修复的作用。

因此，MSCs的治疗效果主要通过分泌和表达一系列免疫抑制因子、细胞因子、生长因子等调控炎症和组织稳态，这些因子主要包括：

白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、肝细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素生长因子、基质细胞衍生生长因子-1、色氨酸代谢酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS) 等。

这些因子共同作用抑制炎症反应，调节内皮细胞和成纤维细胞的活性和功能，促进组织原位前体细胞增殖分化，介导组织修复再生。

MSCs和炎症相互作用的重要性

科学家们发现MSCs可以广泛抑制多种免疫细胞的活化和功能，包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等。

MSCs不仅抑制T淋巴细胞增殖，同时能抑制初始T细胞向Th1和Th2细胞亚群分化，促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg) 的产生。

不仅如此，MSCs还可以通过影响树突状细胞（DC），间接诱导 Treg。

此外，MSCs 可以促进促炎的 I 型巨噬细胞向抗炎症 II 型巨噬细胞转换，治疗败血症，并可以下调IL-2或IL-15诱导的自然杀伤细胞（NK）活化。

这一系列强有力的免疫调节功能赋予MSCs治疗多种炎症相关疾病的可能，真正实现MSCs的高效临床应用。

MSCs免疫调节可塑性和临床应用

从2004年MSCs成功治疗9岁男孩严重类固醇和环孢霉素抵抗GVHD以来，许多动物实验和临床研究都提示MSCs治疗器官衰竭性疾病的广阔应用前景。

目前，NIH注册登记的临床试验中有500多项与MSCs相关。许多研究证明MSCs可显著改善心血管疾病、肝脏疾病、GVHD和自身免疫性疾病。

在治疗过程中，MSCs和炎症相互作用发挥着关键作用。因此，有人建议免疫调控能力应作为MSCs产品的标准之一。

不同疾病过程中，炎症组织的免疫微环境千变万化，从而对MSCs也有不同的影响，这在一定程度上决定了输注MSCs的命运和治疗效果。

MSCs免疫调控的可塑性应作为其临床应用指导的重要依据，同时也可以通过修饰其免疫调控功能提高治疗效果。相关临床研究发现，MSCs对免疫抑制剂抵抗的急性炎症疾病最为有效。

MSCs临床应用的首次成功就是将异体同单倍型骨髓来源的MSCs 使用至环孢霉素和类固醇抵抗的IV级急性GVHD患者体内，其他如系统性红斑狼疮等药物抵抗性炎症疾病都有被MSCs成功治愈的例子。

在这种免疫抑制剂抵抗患者中，可能是持续炎症激发了MSCs的免疫抑制功能。相反，在免疫抑制剂敏感患者中，MSCs和环孢霉素或类固醇联合治疗反而没有治疗效果。

因此，MSCs临床疗效主要取决于其接触到的炎症因子水平。所以，使用前先用炎症因子预处理MSCs可作为强化MSCs免疫抑制能力的方式。

在肠炎或急性心肌缺血损伤动物模型中，这种预处理确实提高了MSCs的治疗效果。此外，IFN-γ 预处理的MSCs治疗可大大提高GVHD小鼠的存活率。

这种预处理可能是模拟了疾病炎症环境，这一治疗策略的成功也说明炎症在激活MSCs免疫抑制功能中发挥的重要作用。

大量数据表明炎症状态决定MSCs的功能命运。临床上应用的抗炎治疗可能会改变组织微环境中炎症因子谱，从而影响MSCs疗效。

展望

近年来，大量研究以崭新的视角揭示了MSCs在炎症和组织修复过程中的作用。除了MSCs的分化潜能，它的免疫调节功能也赋予它在治疗免疫相关疾病中的应用潜能，并备受关注。

MSCs可因不同炎症水平或细胞因子种类以及免疫抑制剂等条件的动态变化发挥对免疫反应的差异性调控，由此可见，MSCs免疫调控功能可塑性对于指导MSCs在临床上的合理应用具有重要意义。

针对特定炎症状态，利用MSCs免疫调控功能可塑性的特点制定个性化临床治疗策略，将全面优化MSCs相关临床方法，使其在不同疾病进展阶段达到对炎症反应的最适调控。

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