年轻女性高发！“不死癌症”红斑狼疮要如何治疗？

近日，系统性红斑狼疮（SLE）成为人们热议的疾病，而#红斑狼疮高发群体是年轻女性#的词条更是冲进了热搜前5位。为什么年轻女性更易患病呢？因为女性体内雌激素水平较高，尤其是育龄女性雌激素以及泌乳素都会增高，而雌激素分泌过高会刺激巨噬细胞分泌过多的抗炎因子，而抗炎因子又会进一步激活B细胞，导致自身抗体增多，故容易发生自身免疫性疾病，因此SLE在女性中的发病率比男性高出10倍。

SLE作为一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。研究显示，SLE患者5年生存率从20世纪50年代的50%~60%升高至90年代超过90%，并在2008—2016年逐渐趋于稳定。SLE已由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病，这与临床医师、患者对SLE的认知和重视度的提高密不可分。

目前临床治疗SLE的主要方法有药物治疗、血浆置换或免疫吸附辅助治疗、调整生活方式等。本文就现阶段推荐治疗SLE的药物作一总结，以飨读者。

西药治疗方法

目前，西药治疗SLE的药物主要有激素、羟氯喹、免疫抑制剂、生物制剂4大类，具体使用方法如下。

1.激素

激素是控制SLE病情的基础药物，应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案，并应根据病情活动度、用药时间长短以及激素的不良反应等情况来调整用药剂量与用法。

•轻度活动的SLE患者，当羟氯喹或非甾体抗炎药疗效不佳时，可考虑使用小剂量激素（≤10 mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素）。

•中度活动的SLE患者，可使用激素[0.5~1 mg/（kg·d）或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂进行治疗。

•重度活动的SLE患者，可使用激素[≥1 mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂进行治疗，待病情稳定后，适当调整激素用量。

•狼疮危象的SLE患者，可使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗。

2.羟氯喹

新治疗指南推荐羟氯喹用于除有禁忌证的全部SLE患者。羟氯喹治疗SLE有利于控制病情，还可改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状，并能减少复发和提高生存率。SLE患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、减少器官损伤和血栓的风险、改善血脂情况和提高生存率。羟氯喹安全性较高，若无禁忌，一般都推荐狼疮患者长期使用。

虽然有研究认为羟氯喹治疗剂量低于5 mg/（kg∙d）时的不良反应轻微，但是多数研究认为羟氯喹治疗狼疮的有效性剂量为6.5 mg/（kg∙d），故较低剂量羟氯喹的临床疗效仍需进一步验证。综上，在2019年欧洲抗风湿病联盟对SLE治疗推荐更新意见建议，SLE诱导缓解期予以羟氯喹6.5 mg/（kg∙d）治疗，维持治疗期可考虑降低羟氯喹剂量。

但是由于羟氯喹具有眼毒性，服用羟氯喹的患者，建议进行眼部相关风险评估：高风险的患者建议每年进行1次眼科检查，低风险的患者建议服药第5年起每年进行1次眼科检查。

3.免疫抑制剂

免疫抑制剂的使用可降低激素的累积使用量及预防疾病复发。对难治性（经常规疗法治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用免疫抑制剂可减少激素的使用量、控制疾病活动和提高临床缓解率。伴有脏器受累的SLE患者，应依据患者的临床表现、生育要求、药物安全性和成本等因素进行综合考虑，选择恰当的免疫抑制剂。

常见的免疫抑制剂有：霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素、甲氨蝶呤。

（1）霉酚酸酯：主要适用于中重度SLE患者。

优势：对中重度狼疮肾炎患者，霉酚酸酯为诱导期和维持期提供有效治疗，降低复发率。

常见与重要不良反应：最常见的不良反应为胃肠道不适。一些患者会发生感染、骨髓抑制与肝脏损害，由于具有一定的致畸性，因此服用此药且有妊娠意愿的患者至少在停用6周后方可尝试妊娠。

（2）环磷酰胺：主要适用于中重度狼疮肾炎、神经精神狼疮和SLE伴免疫性血小板减少症等患者。

优势：对中重度狼疮肾炎患者诱导期和维持期治疗均有效，是治疗SLE神经系统和血液系统受累的有效免疫抑制剂。

常见与重要不良反应：常见不良反应为胃肠道不适，如恶心、呕吐等。肝脏损害、骨髓抑制是主要的不良反应，长期大剂量使用会增加发生肿瘤的危险，具有明确的生殖毒性和致畸性，建议妊娠前1~3个月停用。

（3）来氟米特：主要适用于增殖性狼疮肾炎患者。

优势：对增殖性狼疮肾炎有效，耐受性较好。

常见与重要不良反应：来氟米特会引起肝损伤、高血压、白细胞减少症、感染及一些并发症，由于在动物研究中有妊娠致畸作用，故建议孕前药物完全洗脱后方可尝试妊娠。

（4）甲氨蝶呤：主要适用于轻中度非肾脏受累的SLE患者。

优势：在改善SLE患者皮肤、关节炎症和整体情况方面具有较好的疗效。

常见与重要不良反应：最主要不良反应为胃肠道不适，如恶心、呕吐等，血液系统异常如贫血、白细胞减少与肝脏损害较常见，由于有致畸作用，故建议妊娠前1~3个月停用。

（5）他克莫司：主要适用于增殖性狼疮肾炎、难治性狼疮肾炎和SLE伴免疫性血小板减少症等患者。

优势：对于狼疮肾炎的诱导期和维持期治疗均有效，能降低复发率。可用于治疗难治性狼疮肾炎，尤其是以蛋白尿为突出表现者。与其他免疫抑制剂或糖皮质激素比，他克莫司引起严重感染的风险较低。

常见与重要不良反应：常见不良反应为胃肠道不适，一些患者会出现肾脏、肝脏损害，肝功能受损者需减少他克莫司用量，用药期间应监测肾毒性、血糖和血压。

（6）环孢素：主要适用于狼疮肾炎和SLE伴免疫性血小板减少症患者。

优势：环孢素与其他免疫抑制剂联合可用于标准治疗无效的狼疮肾炎，可缓解血液系统损害。

常见与重要不良反应：主要不良反应为肾功能损害、血压升高与感染。

（7）硫唑嘌呤：主要适用于中度SLE患者。

优势：用于SLE的维持期治疗。孕期安全性较高，且严重感染发生率较低。

常见与重要不良反应：主要不良反应为骨髓抑制与肝脏损害，需检测硫嘌呤甲基转移酶活性。

4.生物制剂

经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。在使用生物制剂时，应该根据药物的安全性和成本等因素，选择合适的生物制剂。

（1）贝利尤单抗

优势：能改善患者的血清学指标，降低严重复发风险及减少激素用量。对目前常规治疗控制不佳的患者，可考虑使用。

常见不良反应：感染、头痛和恶心。

（2）利妥昔单抗（此药物未经我国食品药品监督管理总局批准）

优势：对顽固性狼疮肾炎和血液系统受累的患者，可控制病情，减少激素用量。

常见不良反应：包括感染、输液反应等。

中药治疗方法

除了方剂以外，雷公藤多苷、白芍总苷、双氢青蒿素、三氧化二砷等也曾被用来治疗SLE。雷公藤是我国独有的抗风湿药物，雷公藤提取物具有抗炎镇痛和免疫抑制的作用，在我国用于治疗风湿病已经有数百年的历史。雷公藤多苷是雷公藤提取物的混合成分，是目前治疗SLE疗效最确切的药物。

雷公藤多苷常用于治疗SLE的皮肤黏膜和关节病变，常用剂量为10～20 mg，每日2次或每日3次。因其具有很好的抗炎和免疫抑制作用，因此也可用于出现肾脏和其他器官损害的SLE患者的治疗。雷公藤多苷可以单用，也可以与其他免疫抑制剂联合使用，取决于脏器受累情况和疾病的严重程度。

但雷公藤制剂可能会引起胃肠道不适、腹痛和肝脏损害；还可能引起骨髓抑制，白细胞减少；其最主要的不良反应是性腺毒性，抑制男/女性的性腺功能。因此，临床医生在使用此类药物时需充分评估。

白芍总苷可用于有关节病变的SLE患者，青蒿素的作用类似于羟氯喹，因此也能用于一些SLE患者的治疗。

创新药物治疗

随着糖皮质激素及新型免疫抑制剂的临床应用，SLE患者预后明显改善，但仍有部分患者效果不佳，该类患者被定义为难治性SLE，即经过大剂量糖皮质激素和多种细胞毒药物诱导治疗后，在临床和实验室指标上，病情仍持续不缓解甚至恶化。

近年来，在探索SLE治疗新方法的路途中，研究人员发现间充质干细胞（MSCs）具有治疗SLE的巨大潜力，其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制，在治疗SLE（尤其是难治型）中所展现出了巨大潜力。能有效减缓该病的进程，改善患者的生存质量。

因干细胞具有“无限”增殖，多向分化潜能，具有造血支持，免疫调控和自我复制等特点。可作为理想的“种子”细胞用于病变引起的组织器官损伤修复。专家表示MSCs可通过多种途径调节炎症因子的释放、诱导免疫耐受、抑制自身免疫反应，发挥治疗作用。MSCs移植治疗SLE有以下优点：

①异基因移植不发生排斥反应，移植成功率高且安全；

②移植前无需清髓处理，无感染、死亡等并发症；

③治疗效果好，MSC移植后可长期发挥作用。

2022年1月《中华风湿病学》杂志第26卷第1期发布了《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》，让间充质干细胞应用于SLE有“识”可依。共识总结：目前全球已经有1500多例SLE患者接受了间充质干细胞治疗。在间充质干细胞治疗SLE过程中尚未见严重不良事件，患者耐受良好；间充质干细胞治疗大大提高了SLE患者的疗效及预后。

近年来，间充质干细胞凭借其强大的免疫调节特性被应用于SLE的治疗，并产生了许多成功案例。干细胞移植可有效缓解SLE临床症状，控制和减轻患者自身免疫反应，提高了患者的生活质量和生存率，为患者带来了新的选择。

参考资料：《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识（2022版）》《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》