医药生物技术 | mRNA疫苗先驱，“抗新冠功臣”拿下诺奖实至名归——2023年诺贝尔生理学或医学奖

北京时间2023年10月2日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将诺贝尔生理学或医学奖授予现任匈牙利塞格德大学教授与美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和现任宾夕法尼亚大学核糖核酸（RNA）创新研究所所长德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在核苷碱基修饰方面的创新性发现。正是他们的发现，从根本上改变了人们对信使核糖核酸（mRNA）如何与免疫系统相互作用的认知；正是他们的发现，使得针对肆虐全球的新冠病毒的mRNA疫苗得以成功开发。在此之前，两位科学家已因此获得了多项大奖，包括2022年美国科学突破奖、2021年拉斯克医学研究奖、2023年盖尔德纳奖等，这也为他们获得诺奖铺平了道路。

创新性发明，力助mRNA疫苗研制成功

大家知道，生物体内蛋白质的合成需要一个模板，这个模板就是带有遗传信息的mRNA。根据生物中心法则，生物遗传信息是从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质。人类的DNA想要转化成蛋白质，必须通过mRNA进行翻译。

mRNA技术运用到药物（或疫苗），就是把带有遗传信息、指导蛋白质合成的“中间分子”拿出来，人为地指导下一个相应的目标，或者去制备蛋白质。但很多研究证明，要想在体外制备mRNA，使之在体内合成蛋白质，有两个难点必须克服：一mRNA代谢活跃，半衰期很短，合成后数分钟至数小时即被分解；二mRNA具有很强的免疫原性，很容易激活人体免疫系统，造成严重的炎症。受限于这两个难点，mRNA技术在相当长的时间里都被视为是一种“边缘技术”。

经过多年不懈努力，卡塔林·卡里科发现了一种基于mRNA修饰的技术。她在研究中发现，转运RNA(tRNA)拥有大量的修饰核苷——假尿嘧啶核苷。她将假尿嘧啶核苷引入mRNA（即用假尿苷替换尿苷），解决了免疫原性过强这个难题。该成果于2005年发表在国际权威期刊《免疫学》杂志上。2015年，德鲁·韦斯曼团队利用脂质纳米颗粒（LNP）的特性，通过构建mRNA-LNP复合物，有效帮助mRNA进入细胞。这两项创新性成果，突破了mRNA技术的两个关键难点，使mRNA疫苗研制成功成为可能。因为他们突破性的发现，两位科学家被誉为“抗新冠功臣”。

正如评奖委员会在颁奖当天发布的新闻公报中说：两位获奖者的研究成果“从根本上改变了对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解”，对于在新冠肺炎疫情期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。在现代人类健康面临威胁时，获奖者的研究为疫苗前所未有的开发速度作出了重要贡献。同时，新闻公报还指出：两位获奖者研究成果，即mRNA核苷酸碱基修饰技术，可以让机体将外源mRNA“识别”为自身的mRNA，递送后既能减少炎症反应，又能增加蛋白质产量。这一成果消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍，为mRNA疫苗的成功奠定了基础，也为其他传染病疫苗的开发进行了有益探索。

mRNA疫苗优点突出，为疫情防控作出重大贡献

在人类与传染性疾病斗争的过程中，疫苗发挥了不可替代的作用。在2020年年初开始的新冠肺炎流行期间，mRNA疫苗和灭活疫苗成为新冠肺炎预防的生力军。其中，mRNA疫苗凭借自身得天独厚的优势，占据了新冠肺炎预防疫苗市场的半壁江山，在新冠肺炎疫情防控中发挥了十分重要的作用。其主要优势有如下几个方面：一是研发周期短。传统的疫苗研发周期往往需要多年，而mRNA疫苗在疫情紧急状况下可将整体流程缩短到0.8~1.5年。二是没感染风险。相比传统的灭活疫苗、减毒活疫苗，mRNA疫苗中不含有完整的病毒，故不存在人体感染病毒的风险。三是预防效果好。mRNA新冠疫苗既可诱导人体产生体液免疫，又可引发人体产生细胞免疫，具有双重免疫作用，同时免疫还具有长久持续性。四是毒副作用小。在传统疫苗研发过程中，经常需要添加佐剂来增加疫苗的效果，这也增加了疫苗的毒副作用。而mRNA新冠疫苗不需要佐剂，大大减小了对人体的伤害。

通用型创新技术，将给生物医药领域带来巨大变化

mRNA技术是一项创新性技术，大量的研究成果揭示mRNA技术相较其他传统技术，具有突出优点：一是mRNA技术具有高效性。mRNA一旦到达细胞就会立即发挥作用，并且免疫原性较强而持久。二是mRNA技术具有较好的安全性。生产mRNA疫苗不需要培养病毒，而且它发挥作用不会进入细胞核，避免了引起基因突变的风险。三是mRNA技术生产周期短。四是mRNA疫苗生产过程可标准化，能降低生产成本。

正是基于这些优点，专家预测，mRNA技术不仅在针对新冠肺炎的疫苗研发中极具优势，也一定会在预防其他传染性疾病、肿瘤治疗、抗体药物、蛋白替代疗法、基因变异性疾病的治疗等方面发挥更大作用。首先，mRNA技术在疫苗研发方面的应用将会推动疫苗市场发展。由于mRNA技术可以快速设计和制造新的疫苗，因此在未来，当出现新的疫情时，mRNA技术将成为疫苗研发的重要手段之一。这将促进mRNA技术的发展，并推动其市场应用的扩大。其次，mRNA技术在药物开发方面的应用也将推动药物市场发展。mRNA技术可以制造出特定的蛋白质药物，可用于治疗多种疾病，如肿瘤、遗传病等。随着全球人口老龄化的加剧，对创新药的需求将不断增加，mRNA技术将在药物开发方面发挥越来越重要的作用。此外，随着mRNA技术的不断发展和成熟，其应用领域也将不断扩大。例如，mRNA技术可以用于调节机体免疫系统，治疗自身免疫疾病等。这些新的应用领域将为mRNA市场带来更多的机会。2023年10月4日，复旦大学附属华山医院感染科张文宏教授在发表于“华山感染”公众号上的文章中，点评mRNA疫苗技术获得诺奖时称：mRNA疫苗技术的落地，是人类文明史上的又一次“盗火”，预示可能会带来生物医药领域的巨大变化。

作者：药葫芦娃医药生物科普小组