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男性吸进去的烟,变成了丢失的Y染色体、更严重的癌症和心脏疾病

桂粤科普
桂林理工大学教师,三年科普中国优秀信息员、广东科学传播达人。
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图片来源:Pixabay

随着年龄增长,男性的血液细胞会逐渐丢失Y染色体,而吸烟会加重这种丢失。这种失去会让男性的心脏更容易长出疤痕,患严重心血管疾病的风险增加,且更容易患上一些恶性肿瘤。

撰文 | clefable

审校 | 栗子

虽然人和小鼠的体型、智力差异巨大,但性别都取决于2条性染色——X和Y染色体。科学家常常认为,在胎盘动物(如人或小鼠)和有袋动物中,XY型是一套稳定的性别决定系统,能一直遗传下去。但是近些年来,一些研究发现人类的Y染色体正在逐渐退化,400万年后可能会完全消失。

没有Y染色体的鼠

所以男性会跟着Y染色体一起消失吗?去年一项发布于《美国科学院院刊》(PNAS)的研究可以提供一些答案。研究人员发现2类特殊的啮齿动物中均没有Y染色体——自然也缺失了位于Y染色体上、决定雄性性别的基因SRY。不过,这些种群中依然有雄性。生活在奄美大岛的奄美刺鼠(Tokudaia osimensis)就是其中的一员,这个物种中的雄性和雌性都只有一条X染色体,性染色体均为XO(这里的O代表没有)。

为了找到雄性能独立于Y染色体存在的原因,他们详细检测了奄美刺鼠的基因组,发现在雄性的常染色体基因Sox9中多了一些特定的重复序列。Sox9是哺乳动物中的一个十分重要的基因,在胚胎发育早期、被SRY表达的蛋白质激活后,会大量表达,促进睾丸的形成。而在奄美刺鼠中,Sox9中出现的这些重复序列和基因中的增强子十分相似,它们能增加基因的表达量。也就是说,虽然奄美刺鼠没有Y染色体和SRY来增强Sox9的表达,但增强子增多,也会促进Sox9的表达,也能促进睾丸的形成。

人体内绝大多数细胞都拥有的46条染色体,图片来源:维基百科

这似乎意味着就算没有Y染色体,雄性依然可以存在。不过很难说,这是否就是人类男性遥远的未来。虽然,男性还没有到彻底失去Y染色体的地步,但一些研究发现,男性个体正在因为衰老或吸烟丢失Y染色体,而这会带来严重的负面影响。

因吸烟失去Y染色体

上世纪60年代,科学家就发现在老年的男性体内,血液中的一些细胞会因为复制错误,丢失Y染色体。这种现象称为Y染色体的镶嵌型丢失(Mosaic loss of chromosome Y,mLOY)。且随着年龄增长,这种丢失会变得愈发严重:一个70岁的男性,血液细胞丢失Y染色体的比例为40%,到93岁时,这个数值会上升到57%。

而除了衰老之外,2014年一项发表于《科学》(Science)的研究证实,吸烟是男性Y染色体丢失的另一个重要因素。研究发现,吸烟男性血液细胞中Y染色体丢失的概率,是不吸烟者的3倍多,且Y染色体的丢失和吸烟时长、剂量都有关。不过如果吸烟者能戒烟,那么这种Y染色体丢失将不再继续。

图片来源:Pixabay

那Y染色体丢失具体会有什么影响呢?早期的一些研究显示,血液细胞丢失Y染色体后,并不会导致一些血液相关的癌症,但男性患多种疾病的风险都会增加,包括12种癌症和阿尔茨海默病,男性寿命会因此更短,更有可能在年轻时死亡。

此外,在一篇于去年7月发表在《科学》杂志的研究中,研究人员通过小鼠模型发现,当血液中的造血干细胞丢失Y染色体的情况越严重,小鼠的心脏越容易长出疤痕,且患致死性的心力衰竭和心血管功能障碍的风险会更高。而一些调查显示,类似的情况也出现在人类男性中。

“特别是在60岁之后,男性的死亡率会明显高于女性。看起来,就像他们在生物学上衰老得更快,”该研究的通讯作者、美国弗吉尼亚大学(University of Virginia)血管生物学中心主任Kenneth Walsh说,“由于这样的生存劣势,男性损失的生命年数是惊人的。这项新研究能为解释为什么男性寿命比女性短,提供一些线索。”

更恶性的肿瘤

不只是血细胞丢失Y染色体会对人体有害。近期,美国西达赛奈医疗中心的科学家在《自然》(Nature)上发表的一项研究发现,在膀胱癌患者中,10%~40%的人身上的肿瘤都会丢失Y染色体。这其实不意外,因为膀胱癌最主要的致病因素——吸烟和化学物质暴露,就有可能导致Y染色体上的甲基化水平升高或者丢失。但是,这些丢失Y染色体的肿瘤会更容易变成恶性肿瘤,也就是说更难治疗、致死性更高。

研究人员比较了200多个患同一种膀胱癌的患者,发现如果患者的肿瘤丢失了Y染色体,那么相比于没有丢失的患者,他们体内的肿瘤不仅会生长得更快,且手术切除后预后会更差。

如果患者的肿瘤丢失了Y染色体,他们的平均生存时间会变短。图片来源:论文

当肿瘤细胞丢失Y染色体之后,上面的基因会跟着丢失。研究人员发现一旦它们不再表达,免疫细胞对这些癌细胞的免疫能力会部分减弱,也就说T细胞更难杀死这些肿瘤了。此外,其中一些关键的基因——KDM5D和UTY能表达脱甲基酶,抑制和肿瘤发育、入侵等相关的基因的功能。当它们不再表达后,癌细胞会生长更快、更加恶性,且更容易实现免疫逃逸。

这些肿瘤十分聪明,它们不仅仅会逃走,还会创造一个免疫抑制的微环境,全面抑制抗肿瘤的免疫反应。首先,这些肿瘤会利用一些细胞因子,将免疫系统中的巨噬细胞化敌为友,来抑制免疫级联反应,阻止其周围的T细胞的成熟和发育出抗癌功能。此外,癌细胞还会促使进入肿瘤的、大量有杀伤力的T细胞进入耗竭状态,丧失抗肿瘤功能。

幸运的是,研究人员发现癌细胞主要会通过和T细胞上的大量免疫检测点分子结合,来抑制T细胞的功能。其中,进入耗竭状态的T细胞就会大量表达这类分子。而目前已有一些免疫检测点疗法,能够解决这种危机。科学家发现使用相关的疗法后,在丢失Y染色体的肿瘤周围,一部分进入耗竭状态的T细胞会再次转化,重新恢复杀伤肿瘤的能力。

研究人员推测,对于肿瘤来说,丢失Y染色体或许是一种较好的生存策略。它们能更快地生长,且更好地逃避免疫反应。而免疫检测点疗法对这类肿瘤的效果,或还值得更深入的研究。

封面图来源:Pixabay