人第23号染色体

人染色体

第二十三章

X染色体长155.271Mb，编码849个基因（信息参考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 ©EMBL-EBI），基因密度约为5.47，属C组，亚中着丝粒染色体（见图23-1）。

人类男女之间遗传信息的区别仅仅就是女性有2条X染色体，而男性仅1条X，但还有1条小小的Y染色体（第二十四章叙说）。虽然X染色体含有比Y染色体多十二倍的基因信息(849/72)，但男婴女婴的出生比例却接近1：1，男婴还略多一点。为什么X比Y多那么多基因，而在出生比例上却不显优势呢？原来女性的2条X中有一条X上的基因几乎都处于失活状态，这样在基因计量上女婴就没有什么优势了。是父亲给的X失活还是母亲给的X失活，在胚胎形成的初期细胞中是随机产生的，但后期由这些细胞分裂形成的细胞就保持那条亲代失活的X染色体了，所以女性的X染色体在身体中是呈嵌合状态的，某些组织细胞中失活的是父亲来源的X，而另一些是母源的。如果女性生殖腺失活的X染色体上的基因是正常的，而有活性的X上基因有缺陷，那么她的孩子就有50%的可能继承那条有基因缺陷的X而患病。如果这个女性生殖腺的细胞与其它体细胞是嵌合的，也就是说她生殖腺的细胞有活性的X染色体有缺陷但体细胞中有活性的X染色体却是正常的，那么她表型正常但可以生伴有X缺陷的男孩（若是X隐性遗传），若是伴X显性遗传的疾病，女孩症状会比男孩轻，因为女孩还有一条失活的X，它上面未失活的基因弥补了另一条有缺陷基因的功能。

正常女性的体细胞含有2条X染色体，其中一条失活，那么女性只需要一条X染色体就可以了吗？不可以！女性失活的那条X染色体上还有少量逃逸失活的基因，它们对维持女性的正常临床特征非常重要。若少了一条X染色体，绝大部分（95%）的胚胎会流产而被淘汰，极少数胚胎能侥幸存活出生。这样的女婴称为Turner综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，1938年Turner首先描述，1959年为Ford等证实，其核型为45，X。占自发流产中的18 % ～20 %，出生率为活产女婴的1/5000。患者出生后与一般女婴并无明显区别，到8-10岁第二性征开始发育则显示出比同龄女孩个子矮小，第二性征发育不好，总像长不大，原发闭经，成年后不能生育。除核型为45，X 的女性属Turner综合征患者外，46条染色体包括一条正常X，还涉及另外一条X结构异常（如环状: 46，X，r(X)、等臂: 46，X， i(X)，易位:46，X，t(X;?)、部分缺失：46，X，del(X？) 等），这些女性也属于Turner综合征患者，只是临床症状与45，X的患者略有不同，有的身高正常、有的还能生育，临床特征介于正常女性与45，X女性之间，此外还有45，X/46，XX镶嵌的患者同样属于Turner综合征。

女性可以少一条X性染色体，那么又能否多一条X性染色体呢？答案是可以的，除容许一条X染色体有活性外，其余多的X染色体都必须失活，才能保证个体基因信息量偏差得不太离谱，否则个体在胚胎期就会被流产淘汰掉！ 47，XXX的女性在36岁之前，生育没什么问题，少数个体会出现月经减少，继发性闭经 或早绝经等问题，这样的女性在人群中至少占1/1000，称超雌综合征或X三体综合征。

Xp21.2-21.1有一个Duchenne型肌营养不良（DMD）基因，它是目前已知的由最多碱基（2220382 bp）构成的基因。

DMD是一种伴X连锁隐性遗传病，1868 法国医生Duchenne首先描述了其临床症状。患者通常为男孩，1-2岁蹒跚学步尚不明显有什么症状与同龄孩子不同，其后正常孩子越走越稳，会跑会跳，而该病患儿越走越不稳，容易跌倒；四肢肌肉虽然无力，但小腿腓肠肌却粗壮，四肢肌肉无力自近端向远端缓慢进展，可累头面部肌肉及心肌。患儿从平躺到站立需要翻转身体，呈四肢支撑地面状，再通过后移支撑的双手后才能完成站立姿势。男性患病率为1/3500，女性患者罕见。随着肌肉挛缩，脊柱弯曲畸形、关节畸形，多数患者在12岁左右需要坐轮椅，20岁左右出现咽喉及呼吸肌萎缩导致吞咽和呼吸困难，寿命一般不超过生育期。虽然基因编辑和干细胞治疗已在临床探索，但目前尚无良好的治疗效果。有家族史或生育过DMD患儿的母亲，产前检测、三代试管婴儿可以确保正常孩子的出生。

DMD基因以缺失突变为多见，基因缺失导致肌细胞内不能合成肌营养不良蛋白。同样在DMD基因上的缺失突变，但因其缺失的范围比较小，肌细胞内尚能合成一定量的肌营养不良蛋白，导致患者临床症状较轻，发病年龄也较晚，这类患者属BMD，由德国医生Becker在20世纪50年代发现并命名。BMD虽然与DMD是同一基因引起的疾病，具有DMD必有的特征，但发病较晚（5-20岁），病情进展缓慢，活过50岁不难，其发病率只有DMD的1/10。

脆性X综合征是一种伴X连锁的智力缺陷疾病，由Xq27.3上的FMR1基因突变引起。男性中发病率高，约为1/1250，有耳朵大、招风耳脸长等面部特征；女性多为因携带一条FMR1基因突变的X而患病，但症状比男性轻，也可能表现卵巢早衰，发病率为1/2000。正常情况下FMR1基因第一个外显子5’端 (CGG)重复次数在6-53次，若(CGG)重复次数超过55-230次，就可出现临床症状， 而且由母亲传递给后代时，(CGG)重复次数显著增加，临床症状也加重，而由父亲传递给后代时，(CGG)重复次数并没有明显增加。因此根据家族史和系谱图可了解后代发病风险。(CGG)三个核苷酸重复次数的变动属动态突变。

伴X连锁隐性遗传的甲型血友病（HA），其致病基因F8定位于Xq28，是由于F8突变导致凝血因子ⅷ缺乏或功能障碍的疾病，临床表现为出血，且有流血 不止的特点。患者往往是男性，且必定是由无症状的的致病基因携带者母亲传递，男性患者的儿子必定健康无病，但女儿必定是致病基因的携带者，只有致病基因携带者的女性与男性患者婚配才可能生出女性患者。男性患者的发病率为1/5000 到1/10000，女性患者罕见。甲型血友病又称皇室病，因16世纪英国女皇维多利亚的致病基因通过子女联姻将该致病基因传到欧洲诸多皇室而得名（见图23-2）。

与甲型血友病相似的乙型血友病是由F9基因突变所致，F9基因定位在Xq27.1。乙型血友病发病率十万分之一，比甲型血友病低很多，且临床症状也轻。

伴X染色体遗传相对常见的还有红绿色盲、 葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症、眼白化病、抗维生素D佝偻病或称低磷酸盐血症性佝偻病（伴X显性遗传）等。

待续