人第20号染色体

人染色体

第二十章

20号染色体长63.026Mb，编码560个基因（信息参考：Ensembl GRCh37，release 109 - Feb 2023 © EMBL-EBI），基因密度约为8.88，属F组，近中着丝粒染色体。

20p12.2 有一JAG1基因，编码的JAGGED1蛋白，JAGGED1蛋白的突变导致阿拉吉尔综合征（Alagille综合症）。Alagille综合征又名肝动脉-肝脏发育不良，患者具有前额突出，眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍型鼻、并鼻前端肥大等表型特征，肝内胆汁淤积、周身皮肤瘙痒、心脏杂音、外周肺动脉狭窄、蝶形椎骨、肾脏异常等为本病的主要特征，属常染色体显性遗传性（AR）疾病，发病率为1/70000。97%以上的患者是由JAGGED1基因突变或缺失所致，小于1%的患者是由Notch2基因突变所致。该综合症由Daniel Alagille等在1969年首次报道。

常染色体显性遗传性（AR）的Alagille综合征，按1/70000发病计算，人群中携带者的频率约为0.76%，没有血缘关系的婚配，后代发病风险极低，但是姑表或姨表婚配，该病的发病风险会增加近8.3倍！

位于20q13.12的ADA 基因编码一种酶：腺苷脱氨酶，该酶在嘌呤分解代谢途径中催化腺苷水解为肌苷。ADA基因的各种突变可导致免疫功能缺陷：腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷病(ADA-SCID)。腺苷脱氨酶缺乏，细胞内脱氧腺苷会大量积累，然后导致淋巴细胞中毒死亡，T、B和NK淋巴细胞减少，因此缺乏体液和细胞免疫。本病患者自出生后不久即容易反复出现各种细菌性、霉菌性、病毒性或原虫性感染症状，即使是极其轻微的感染也不能抵御，只适合生活在无菌罩里，故有气泡孩子的称呼。尽管经常被迫待在密闭的环境里，但仍然不可避免会被感染，患儿一般活不到成年。

1990年，ADA -SCID已被蛋白质疗法（注射PEG-ADA）攻克了，但是它要求每月一次在臀部肌肉注射，既繁琐、价格又昂贵，并且终生需维持治疗。基因疗法可以用正常基因一次性替代缺陷的基因来治愈该病，一劳永逸地解决问题。

同年9月14日，美国医学家W•F•安德森等人对一位名叫亚香提•德希瓦（Ashanthi DeSilva）、患ADA缺乏症的4岁女孩进行了基因治疗，它是世界上第一个基因治疗成功的范例。女孩由于20q13.12的 ADA 基因有缺陷，自身不能生产ADA，先天性免疫功能不全，只能生活在无菌的隔离仓里。他们将这个女孩自己的外周血T淋巴细胞取出，进行体外培养，然后用逆转录病毒做载体，装载正常ADA基因，并导入她的T淋巴细胞，当正常ADA基因重组到她的T淋巴细胞后，再将这种含有正常ADA基因的T淋巴细胞回输到她体内（见图20-2），这就是当时并不完美但令人兴奋的基因治疗（Gene Therapy）过程。

成功是立竿见影的！治疗结束后检测发现，她的免疫力虽未回复至正常水平，但她的白细胞数目增加了两倍，她的免疫球蛋白数目大大提高，她的身体开始制造正常人四分之一的ADA蛋白。不能说完全是基因疗法使她痊愈到能合成正常人四分之一的ADA蛋白，因为基因治疗前她一直在接受PEG-ADA注射。但是，基因疗法的确见效了。面对一些微小感染，亚香提已不再恐惧。起初，输回的白细胞并不能一劳永逸改善她的免疫力，第一年她共接受了7次治疗，同时也接受酶治疗；第二年四次。在摸索治疗的路上治疗频率越来越少。经过了3年的基因治疗，患者体内50%的T淋巴细胞出现了新的ADA基因，并合成了腺苷酸脱氨酶，患者的免疫功能也得到了很好的修复，过上了正常人的生活。三十多年过去了，当年身患绝症的小女孩经历了求学、工作、结婚生子，已经健康的活到了35岁，成为了一名新闻记者、作家，过上了正常人一样的生活。

自1990年亚香提•德希瓦（Ashanthi DeSilva）成为世界上第一个基因治疗成功的典范后，世界范围内有超过2000例基因疗法的临床实验陆续开展。然而，1999年9月17日，18岁的亚利桑那男孩Jesse Gelsinger在美国宾州大学参加一项基因治疗的临床试验时不幸去世。这是基因治疗诞生近十年以来第一例死亡病例，受到了全世界的关注，随后， 2003年一份来自伦敦和巴黎的报告声称，有五名接受基因治疗的儿童被发现患上了白血病。接连的打击让基因疗法的热潮迅速冷静下来。基因疗法是治疗遗传病的最根本的方法，方向明确！前途光明！道路曲折！值得欣慰的是：今天基因治疗已为大众普遍接受。

待续