医学大咖话科普 | 浅谈“分子病理与精准诊断”

“病理是医学之本”，“病理医生是医生的医生”，病理诊断是疾病特别是肿瘤性疾病诊断的“金标准”，这些是医学界长期以来对病理的评价，正是带着这样的“光环”，每一位病理人每日都如履薄冰，唯有不断学习，攻坚克难迎接挑战，尽自己最大的努力实现临床对病理的期待和要求。新时代，新挑战。随着时代的飞速发展和科学技术巨大进步，传统的病理学走向了分子病理时代，由于分子病理诊断广泛应用于临床实践中，临床医学已经进入了精准医疗时代。

分子病理学是在传统病理学形态基础上，由分子生物学、遗传学、免疫学等学科相互融合渗透而形成，是从基因水平上探索细胞和组织的分子遗传学变化，揭示疾病发生发展规律，阐明疾病的本质。分子病理诊断是在形态学的基础上，应用现代分子生物学技术手段，对组织或细胞等病理标本中的DNA、RNA、蛋白质等生物大分子进行检测，达到对疾病的精准诊断。分子病理诊断，是精准医疗的前提和保障。

分子病理诊断也称分子病理检查或分子病理检测。分子病理检测着眼于疾病发生的“内在根源”，对明确诊断，指导个体化治疗，预测治疗反应和判定预后等方面都发挥着重要作用。常见的分子病理检测技术有显色原位杂交，荧光原位杂交（FISH），聚合酶链式反应（PCR）二代测序（NGS）等。下面简要介绍一下分子病理检测在（1）确定肿瘤的病理诊断及分型；（2） 分子靶点检测与伴随诊断；（3）遗传风险评估等三个方面的应用。

| 确定肿瘤的病理诊断及分型

具有不同分子遗传学特征的肿瘤具有不同的生物学行为，治疗和预后亦不同。目前肿瘤病理诊断从基于形态学的分类向分子分类转变，基因检测有助于对形态学诊断困难的肿瘤进行准确诊断。如对原发灶不明的颈部淋巴结转移性鳞状细胞癌进行EBV和HPV原位杂交检测，不仅能确定肿瘤病因亚型分类，还能推测肿瘤原发部位及判断治疗反应和预后。如EBV阳性，可能是来源于鼻咽部，如HPV阳性，则提示来自口咽、扁桃体等部位的HPV感染相关性鳞状细胞癌，该肿瘤预后好。再如对形态学上表现为梭形细胞的肿瘤诊断，如果分子检测具有C-KIT 基因突变则很有可能是胃肠道间质瘤，存在JAZF1-SUZ12基因融合可能是低级别子宫内膜间质肉瘤，发现SS18-SSX1/2/4基因融合可确定为滑膜肉瘤，如分子检测结果显示MDM2 基因扩增，最有可能是去分化脂肪肉瘤。近年来不断出现基于遗传学改变的新病种，如肾肿瘤中新增了 t（6；11）肾癌和 Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相关性肾癌、琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型肾癌等都是根据相应分子遗传学改变命名的，分子病理检测在此类肿瘤的诊断中具有重要意义。此外，软组织、中枢神经、淋巴造血、呼吸等多器官系统肿瘤都存在根据分子遗传学改变进行命名的肿瘤，不进行分子检测就不能进行明确的诊断，也就谈不上后续的临床治疗。

| 分子靶点检测与伴随诊断

分子靶点检测是指导个体化治疗的前提，也称为肿瘤治疗的伴随诊断。靶向治疗是在分子水平上针对已经明确的致癌病因设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地针对致癌位点发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会影响正常细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。如果患者有相应的治疗靶点基因突变，则靶向药物起效快且有效率高，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量，显著提高存活率。目前多种实体肿瘤均存在基因异常靶点并且具有分子靶向药物，靶向治疗前应进行分子靶点检测，如肺癌患者检测 EGFR、ALK、ROS1 等基因突变；乳腺癌中检测 HER2 基因扩增；卵巢癌中检测 BRAC基因突变；结直肠癌中检测KRAS、NRAS、BRAF 基因、错配修复基因；胃肠道间质瘤中检测C-KIT 和PFGFRA基因等。国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020 年版）》明确指出：抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊后或基因检测后方可使用。分子病理检测涵盖多种检测技术，病理医师会根据患者所患疾病种类及情况的不同，选择最为合理的检测手段及检测项目，为患者的个体化诊疗保驾护航。

| 遗传和疾病复发风险评估

分子检测还可以用于疾病风险的评估和预测。2013 年，美国著名影星安吉丽娜•朱莉通过基因测序发现自己携带BRCA1（乳腺癌易感基因，BRCA）基因突变，由于有患癌的家族史，她决定进行预防性乳腺切除。2 年后，她再次接受手术切除了卵巢和输卵管，这引起了全球对遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCA检测的关注。BRCA 是一种肿瘤易感基因，肿瘤易感基因检测主要评估受检者未来患癌的遗传风险高低，帮助我们及早发现健康“地雷”—疾病易感基因，采取积极有效的方法，主动、有针对性地进行提前干预，从而预防肿瘤的发生。一旦发现遗传性肿瘤易感基因的有害突变，还能提醒直系家属进行胚系检测来评估罹患肿瘤风险。再如林奇综合征（Lynch syndrome）,林奇综合征也称为遗传性非息肉病性结肠癌，是一种常染色体显性遗传性疾病，其分子特征为高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复(MMR)相关基因(包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 以及EPCAM 等)胚系致病突变。它能够发生多种肿瘤综合征，结直肠癌和子宫内膜癌是最常见的表现形式，林奇综合征占全部大肠癌的5%-15%。除结直肠癌和子宫内膜癌之外，卵巢、胃、小肠、肝胆、肾、输尿管、脑和皮肤等也可发生癌症。NCCN 指南明确指出，所有的结直肠癌患者和所有的子宫内膜癌患者均应接受 MMR 或 MSI 检测，并进行遗传风险评估，以及早发现林奇综合征病人。

综上，广泛开展分子病理检查对疾病进行分子病理诊断是目前病理科的首要工作，是精准医疗的必然要求，是体现医院整体医疗质量和水平的重要标志。

作者 | 高洪文

医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师、吉林大学第二医院病理科主任。

现任中华医学会病理学分会常务委员、中国医师协会病理科医师分会常务委员、中华医学会病理学分会头颈疾病学组组长、吉林省医师协会病理科医师分会主任委员、长春市医学会病理专业委员会主任委员、中华医学会妇产科分会病理学组委员、《中华病理学杂志》编委等职。曾获“全国卫生系统先进工作者”及“吉林省卫生系统有突出贡献的中青年专业技术人才”等荣誉称号。擅长肿瘤病理学诊断。

| 学科简介

吉林大学第二医院病理科始建于1961年。是国家首批临床重点专科建设单位，吉林省肿瘤分子病理诊断重点实验室单位，长春市医学重点专科，吉林大学第二医院优势学科。现有工作人员42人，高级职称医师7人，博士研究生导师2人。初步建立了女性生殖系统、头颈部、胸部、乳腺、男性生殖及泌尿系统、分子病理及科研等病理亚专科方向。年病理组织活检量6万余例，年对外疑难病理会诊3千余例。已和日本东北大学、日本岡山大学及韩国首尔大学等附属医院病理部建立了良好的合作关系。