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深度解读 | 沙普莱斯凭什么两获诺贝尔化学奖?

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化学加

北京时间10月5日傍晚,瑞典皇家科学院宣布将2022年诺贝尔化学奖授予美国斯坦福大学西Carolyn R. Bertozzi(凯罗琳·贝尔托西)、丹麦哥本哈根大学Morten Meldal(莫藤·梅尔达)和美国Scripps研究所的K. Barry Sharpless(卡尔·巴里·沙普莱斯)三位教授,以表彰他们对“发展点击化学和生物正交化学”做出的贡献。特别值得一提的是,这是沙普莱斯教授第二次获得诺贝尔化学奖。

(上图照片右:沙普莱斯教授)

2001年,由于其在不对称催化氧化领域的开创性贡献,沙普莱斯教授与美国科学家William Standish Knowles(威廉·诺尔斯)和日本科学家Ryoji Noyori(野依良治)共同获得了2001年诺贝尔化学奖,其中沙普莱斯教授分享一半奖金,另外两位分享另一半奖金。

自1901年诺贝尔化学奖首次颁发以来,只有两位科学家获得过两次诺贝尔化学奖,除了K. B. Sharpless以外,另一位则是英国的化学家Frederick Sanger(弗雷德里克·桑格),分别在1958年(对蛋白质结构的研究,尤其是胰岛素的研究,独获)和1980年(对核酸中DNA碱基序列的确定方法,共享)。(编者按:其实,有机合成大神R. B. Woodward也是有可能两获诺贝尔化学奖的,其在1965年因为有机合成方面的造诣获奖,他的另一项成果轨道对称性守恒理论获得了1981年化学诺奖,遗憾的是R. B. Woodward已于1979年逝世。)

提到K. B. Sharpless,还有一个化学圈里的“冷笑话”,sharp在英文里是锋利、尖锐的意思,而less后缀则具有否定的意思,因此K. B. Sharpless被笑称为“不锋利”的化学家,然而,作为目前唯二两获诺贝尔化学奖的科学家,K. B. Sharpless可以说非常“sharp”了。那么,他凭什么能两获诺奖呢,下面,我们一起学习综述一下K. B. Sharpless获诺奖的化学。

沙普莱斯 2001年诺贝尔化学奖贡献

K. B. Sharpless在不对称氧化领域发明了3个人名反应,即Sharpless不对称环氧化、Sharpless不对称双羟化及Sharpless不对称胺羟化,这些反应已经成为教科书级的经典反应,被有机化学教材收录并广泛应用。

Sharpless不对称环氧化反应(Sharpless asymmetric epoxidation,简称SAE)是一种对映选择性的氧化反应,1980年,K. B. Sharpless报道了首例不对称环氧化的实用方法(J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976)。他们发现,四异丙氧钛、光学活性酒石酸二乙酯(DET)和叔丁基过氧化氢(TBHP)的组合能够使多种烯丙基醇环氧化,并具有极好的ee值(>90%)。SAE可以用来从一级或者二级烯丙醇制备光学活性2,3-环氧醇,已用于糖类、萜烯、白三烯、信息素、抗生素等复杂天然产物及药物分子的合成。

Sharpless不对称双羟基化反应(Sharpless asymmetric dihydroxylation,简称SAD)也是现代有机合成中最重要的基本反应之一。四氧化锇与烯烃生成顺式邻二醇的反应在20世纪初就被发现,20世纪80年代初,K. B. Sharpless首次报道了烯烃在醋酸二氢奎宁存在下与四氧化锇的不对称二羟基化反应(J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4263-4265;J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1968-1970),二氢奎宁是金鸡纳生物碱家族的手性叔胺配体。该反应仅需催化量的四氧化锇,但需要化学计量的配体。当手性叔二胺(如(DHQ)2PHAL和(DHQD)2PHAL)作为配体引入时,只需使用亚化学计量的配体,与单齿手性胺相比,这些配体大大加快了二羟基化的速率。大多数烯烃能都以高产率、高光学活性转化成邻二醇,而且反应条件温和,无需低温、无水、无氧等条件。值得一提的是,现哈佛大学著名有机化学家E. N. Jacobsen教授,当时是K. B. Sharpless教授的博士后,在配体加速催化的不对称双羟化方面做出了重要贡献。

Sharpless不对称胺羟化(Sharpless asymmetric aminohydroxylation,简称SAA)

补充了其它不对称方法,1996年,K. B. Sharplass报道了从简单烯烃中选择性合成受保护的对映氨基醇(Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 451-454)。SAA与SAD密切相关,因为它们使用了相同的手性叔胺配体,而决定对映体选择性的因素是相似的。β-氨基醇基团是一个重要的药效团,因为它是许多生物活性化合物中共同的结构单元。这使得SAA作为一种合成工具非常有价值,可以获得高产率和高对映选择性的化合物。值得一提的是,现南京大学&美国德州理工大学李桂根教授,当时是K. B. Sharpless教授的博士后,在烯烃的催化不对称胺羟化方面做出了重要贡献。

沙普莱斯2022年诺贝尔化学奖贡献

点击化学(Click Chemistry),也翻译成链接化学,是K. B. Sharpless教授于2001年最先提出的一种合成理念(Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021)。如下图所示,这篇Angew综述应该是点击化学里最早最经典的文章了,目前已经引用1万多次。

对自然界最喜欢的分子的研究显示,自然界更喜欢制造碳-杂原子键,而不是碳-碳键——考虑到二氧化碳是自然界的起始物质,而且大多数反应都是在水中进行的,这当然并不令人惊讶。核酸、蛋白质和多糖是由碳-杂原子键连接在一起的小亚基的缩合聚合物。从大自然的方法中得到启发,K. B. Sharpless提出了一套强大、高度可靠、有选择性的反应,用于通过杂原子链接(C-X-C)快速合成有用的新化合物和组合化合物库,称之为“点击化学”。点击化学是立即定义、启用,并限制在少数几乎完美的“弹簧加载”反应。

点击化学概念提出以后,2002年,K. B. Sharpless(Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599)和Medal课题组分别独立报道了一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应(CuAAC反应),这应该是点击化学中的首个代表性反应。

通过在水中简单地搅拌,有机叠氮化物和末端炔烃通过一种高效的区域选择性铜(I)催化过程,很容易且干净地转化为1,4-二取代的1,2,3-三唑。

虽然CuAAC反应取得了成功,但该反应在应用上也有缺点:必须将叠氮基团引入有机化合物,这就导致反应放大规模时可能带来安全隐患;环加成反应生成的三氮唑类化合物具有较大的极性和较低的溶解度,这都在一定程度上限制了该反应在合成聚合物的材料领域和药物合成领域的应用。基于CuAAC的成功经验和点击化学理念的进一步发展,K. B. Sharpless课题组自2014年起集中研究了六价硫元素氟化物的合成及其独特的反应性。芳基磺酰氯(如Ts-Cl)是有机化学家们常用的亲电试剂,但磺酰氯(-SO2Cl)活性很高,对水气敏感,在应用范围上具有一定的局限性。幸运的是,高价硫氟化物在具有反应活性的同时,又在绝大多数化学条件下可以保持稳定,正是点击化学需要的官能团。K. B. Sharpless课题组在先前的基础上进一步研究了高价硫氟化物,开启了SuFEx 反应的探索历程。

2014年,K. B. Sharpless课题组报道了一种基于六价硫氟交换(SuFEx)的点击化学反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430-9448),这算是点击化学中的另一个代表性反应。同样,这也是一篇综述,称之为新的旧化学中的荣耀:磺酰氟交换(SuFEx)在碳中心之间锻造坚固的无机链接。像大多数点击反应一样,这是一个旧的过程,通过改进,可以被低估的硫酸盐连接被用于各种功能化。

值得一提的是,这是中国科学家董佳家研究员在Sharpless课题组做博士后期间的工作,他们发现了六价硫氟交换反应(SuFEx),开创了第二代点击化学。

董佳家独立工作之后,发展了一种新的氟磺酰基转移试剂;意外发现了一种合成氟磺酰基叠氮的方法;进一步发现了第三个点击反应:使用FSO2N3高效的将一级胺化合物转化为对应的叠氮化合物。并利用该反应与CuAAC反应联用,提出了一种“模块化的点击化合物库”构建方法,可以低成本、高适用性、极高通量的合成成药性的化合物库并直接进行生物活性的筛选(Nature, 2019, 574, 86-89)。这篇Nature作为唯一一篇化学方面的工作入选《Nature》2019年度十大杰出论文,并被C&EN 杂志评为2019年度合成化学领域的三项重要成果之一。

作为新型点击化学,SuFEx反应虽然兴起不久,但高价硫氟类化合物已经在材料化学、化学生物学、生物制药等领域中展现出了巨大的应用前景。

化学加总结:K. B. Sharpless教授凭着在不对称催化氧化领域和点击化学领域里的开创性工作,分别获得了2001年和2022年的诺贝尔化学奖。除了化学上的造诣以外,K. B. Sharpless还桃李满天下,培养了众多的化学,包括哈佛大学的E. N. Jacobsen教授、加州理工的G. C. Fu教授、宾夕法尼亚大学的Patrick J. Walsh教授,以及华人科学家如上海交大转化医学院董佳家教授、南京大学&美国德州理工大学李桂根教授、Scripps的吴鹏教授和Qin Hua-Li教授、中山大学的李苏华教授、湖南大学的高兵教授等。可以说,K. B. Sharpless教授与上海有机所、上海交通大学等国内学术机构有着深厚的情缘,一直保持着密切的学术交往。据了解,他已买好10月23日飞上海的机票,届时将参加第五届世界顶尖科学家论坛。

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2022-10-08