[科普中国]-纳米免疫佐剂

佐剂是疫苗的重要组成部分，是一种添加剂或者载体，通过改善获得性免疫响应的水平，或者刺激固有免疫系统而诱导有效的免疫反应，同时，对宿主是无毒、安全的。在传统意义上，佐剂的主要功能是加速产生持久的免疫响应，提高免疫低下体系的免疫响应，减少抗原用量，降低免疫成本，促进产生亲和力和中和能力强的抗体，激活特异性细胞免疫反应等。近年来，佐剂的第二类功能也得到了越来越多的重视，即通过选择不同的佐剂可以诱导不同类型的免疫响应。比如，对于预防性疫苗来说，诱导持久的体液免疫响应是十分重要的，而对于治疗性疫苗来说，诱导机体产生细胞免疫效应则更为理想。

佐剂的类型：佐剂有许多不同的类型，主要包括：矿物盐，如氢氧化铝（也称为铝佐剂）和磷酸铝盐；油/水乳液，例如MF59；颗粒性佐剂，如由病毒膜蛋白嵌入双层膜构成的类病毒、免疫刺激复合物（ISCOMS）等；来自细菌成分的衍生物，如卡介苗素（bacille Calmette-Guérin，BCG)；来自植物成分的衍生物，如purified皂角苷（如QS21）；细胞因子，如GM-CSF、IL-12和IL-2。这些免疫佐剂通过介导的不同免疫响应来发挥作用。根据用途，佐剂分为预防性疫苗用佐剂和治疗性疫苗用佐剂。对于预防性佐剂来说，由于其应用主体为健康成人和儿童，对安全性要求十分严格，迄今为止，氢氧化铝是获得美国FDA批准的佐剂，MF59被欧盟批准用于流感疫苗，AS03获得欧盟的批准用于乙肝病毒和人乳头瘤病毒疫苗的佐剂，其他佐剂均处于研究状态。

根据发挥作用的模式可以将佐剂分为三个类型[1]：A：主要来源于病原成分，特异性作用于抗原递呈细胞，向其提供危险信号，如诱导DC细胞成熟，促进DC细胞的抗原递呈能力，同时促进DC细胞表达共刺激因子的能力。B：只是促进抗原的递呈，主要是吸附和递送抗原的物质，包括矿物盐、油/水或者水/油乳剂、脂质体、纳米颗粒和微球等。C：直接提供特异性免疫刺激，不需要抗原递呈细胞的活化，主要包括可溶性因子，例如IFN和肿瘤坏死因子，或者是CD28特异的单克隆抗体，这种抗体被用以模拟CD80或者CD86的功能。目前认为B型佐剂的机理主要包括以下方面：通过吸附抗原来促进并延长抗原递呈时间，保护抗原免于被快速水解或者酶解；将抗原直接递送到淋巴结中，或者促进抗原递呈细胞的靶向性；有些B型佐剂甚至可以通过触发抗原的交叉递呈而诱导强烈的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）响应。但是现有多数B型佐剂的一个明显缺陷是它们缺少免疫刺激作用，可能会导致免疫抑制。将A型和B型佐剂联合应用，或者提高B型佐剂的免疫刺激能力，都是获得新型佐剂的有效途径。将纳米颗粒直接作为免疫刺激剂，或者将抗原成分与纳米颗粒相结合，形成免疫刺激与抗原递送相结合的复合体系，均属于纳米免疫佐剂的范畴。

纳米颗粒的生物学特性之一是容易被多种细胞摄取。由于纳米颗粒在维度上与微生物相当，它们能够更好地被抗原递呈细胞吞噬，把抗原更多地带入到细胞中，从而增强蛋白和多肽引起的免疫响应。纳米颗粒还可以增加小分子抗原的尺寸，并对其表面进行修饰。同时，某些类型的纳米颗粒自身对免疫系统就具有刺激作用。因此，纳米颗粒有可能发展成为一类新型的纳米佐剂。将纳米颗粒作为疫苗的佐剂，一方面可以利用其载体性质来提高抗原递呈细胞对抗原的吞噬能力，另一方面，可以利用其对免疫细胞的作用来触发机体的固有免疫响应，并最终诱导有效的特异性免疫响应。肿瘤相关抗原的种类很多，主要包括特定肿瘤抗原（蛋白分子、多肽）、肿瘤裂解蛋白、灭活的肿瘤细胞、核酸、外排小体等。通常有两种方式可以将抗原与纳米材料连接起来。一种是将抗原包覆到脂质体或者可降解高分子形成的纳米颗粒中，例如聚乳酸PLA、聚乙醇酸PLGA、二硫键交联的聚丙烯酸酯，或者聚多糖类如普鲁兰或者壳聚糖。通过这种方式，纳米颗粒可以将抗原带入到细胞中，颗粒在胞质中降解，释放抗原。但是，这类有机高分子构成的纳米颗粒的免疫刺激性较弱，通常还需要在颗粒中共包裹分子佐剂。另一种方式是将抗原连接到纳米颗粒的表面，这些颗粒可以是生物降解的，也可以是非生物降解的无机材料，如碳纳米管、金纳米颗粒、硅纳米颗粒等。一些无机纳米颗粒对免疫系统具有较强的刺激作用，因此，一般不需要同时使用分子佐剂。

参考文献1. Hafner AM, Corthésy B, Merkle HP. Particulate formulations for the delivery of poly (I:C) as vaccine adjuvant. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65:1386-1399.

本词条内容贡献者为:

许海燕 - 教授 - 中国医学科学院基础医学研究所