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[科普中国]-恩替卡韦胶囊

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恩替卡韦胶囊,本品适用于病毒复制活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

警示语:核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒联合使用时,已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大,包括死亡病例的报道。
当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后,包括恩替卡韦在内,已经发现有乙肝严重急性加剧的报道。对那些停止抗乙肝治疗的患者的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监测,并且至少随访数月。如必要,可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。(见【警告】1.停止治疗后的肝炎加剧)
有限的临床经验提示,如果哦恩替卡韦用于治疗慢性乙肝病毒(HBV)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染且未经抗HIV治疗的患者,有可能出现对于HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。在HBV合并HIV感染并且没有接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者中,不推荐使用恩替卡韦。(见【警告】3.合并感染HIV)

成份:本品主要成份为:恩替卡韦
化学名称:2-氨基-9-[(1S,2R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物
分子式:C12H15N5O3·H2O
分子量:295.3

性状:本品为胶囊剂,内容物为白色或类白色小丸。

适应症:本品适用于病毒复制活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

规格:0.5毫克

用法用量:患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量:
成人和16岁及以上的青少年口服本品,每天一次,每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次,每次1mg(0.5mg 两粒)。
本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中,恩替卡韦的表观口服清除率岁肌酐清除率的降低而降低(参见药代动力学,特殊人群)。肌酐清除率2倍基线水平
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014,AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究,该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行,这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦(0.1,0.5和1.0mg),或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。
d 包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规
e 3级=3+大量、≥500mg/dL;4级=4+,显著、严重
f 3级=3+大量;4级=≥4+,显著、严重、多量
在这些研究中,使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时,通常继续用药一段时间,ALT可恢复正常;在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间,需定期检测肝功能。
停止治疗后的肝炎加剧(见【警告】)
肝炎急性加剧或ALT复燃的定义为:ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平(基线值或停药时最后一次检测值间的最小值)。所有停止治疗(无论何种原因)的患者中,出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中,如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后,可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦,则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。
A1463038双盲研究中观察到,HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg(N=51)或安慰剂(N=17)治疗24周,两组的安全性相似,并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似(见【警告】3.合并感染HIV)
在中国进行的临床试验中,本品最常见的不良反应有:ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中,本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

禁忌:对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

警告:1.停止治疗后的病情加重
当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后,包括恩替卡韦在内,已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察,并且至少随访数月。如必要,可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。
2.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时,已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大,包括死亡病例的报道。
3.合并感染HIV
尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示,如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者,有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。(见【药理毒理】微生物学 抗病毒活性,抗HIV病毒活性)。因此,不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前,应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究,因此不推荐该用途。

注意事项:肾功能不全的患者
肌酐清除率10μM;当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中,恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184 Ⅰ位点置换,在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184 V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。
耐药性
细胞培养
位于逆转录酶区rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株(LVDr)对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rt184,rtS202和/或rtM250位点改变的,在细胞培养还发现,对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外(rtT184A,C,F,G,I,L,M或S;rtS202C,G或I;和/或rtM 250I,L或V)位点置换的临床分离株与野毒株相比,对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响,在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现,耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的,耐药的HBV毒株复制能力减弱。
临床研究
临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg(核苷初治)或1mg(拉米夫定失效)治疗,并且在治疗24周或之后有治疗中的HBV DNA PCR检测值的患者均进行耐药监测。
核苷类药物初治患者:核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rtS202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例