[科普中国]-胰岛素类似物

20 世纪90 年代，人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，合成了人胰岛素类似物(insulin analogue)。

胰岛素类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上与胰岛素也相似的物质。

发展历史胰岛素是治疗糖尿病的重要手段, 自1921 年被发现并用于治疗糖尿病以来, 发挥了不可替代的作用, 由于胰岛素的发现使糖尿病的治疗翻开了崭新的一页,数以万计的糖尿病患者的生命得到挽救, 可以说胰岛素的发现是划时代的, 是糖尿病治疗的里程碑。但胰岛素并不是万能的, 也有其局限性和一些不如意的地方, 例如, 普通胰岛素需要在餐前30min 注射, 有些患者会出现体质量增加、胰岛素过敏、血糖波动大, 加大剂量容易出现低血糖, 减少剂量又会出现空腹血糖升高,常规胰岛素不能真正模拟人体生理性胰岛素的分泌等等。因此,针对上述情况, 科学家们又开发出了新型的胰岛素——— 胰岛素类似物, 它的出现为糖尿病的治疗提供了更多的新选择。

20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化性质和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。1996年，美国礼来公司推出了世界首支胰岛素类似物—赖脯胰岛素（优泌乐）。2000年法国赛诺菲公司上市首支长效胰岛素类似物———甘精胰岛素（来得时）。时至今日不同公司生产的多种胰岛素类似物不断应运而生。1

胰岛素类似物的种类胰岛素类似物根据其作用时间长短可分为：速效胰岛素类似物、长效、预混胰岛素类似物以及超长效胰岛素类似物。

速效(超短效)胰岛素类似物这类药物的特点是, 对降低餐后血糖效果很好, 基本保证了进餐后血糖的稳定。皮下注射后起效时间10min , 达峰时间40min, 作用持续时间3～ 5h。

Lispro(赖脯胰岛素, insulin lispro) 由Lilly 公司于1996年研发, 是将人胰岛素B 链上的第28 位的脯氨酸和第29 位的赖氨酸位置互换, 其他的氨基酸序列和结构没有变化, 这样构成新的蛋白质——— 赖脯胰岛素。两个氨基酸顺序颠倒的结果, 胰岛素的功能没有发生变化, 但原来容易形成二聚体和六聚体的胰岛素, 不再容易聚集成二聚体和六聚体, 而是以单体的形式存在, 这样其在皮下注射后容易吸收, 从而迅速发挥作用, 快速起效。

Aspart(天冬胰岛素, insulin aspart , 诺和锐) 是由诺和诺德公司研发的速效胰岛素类似物, 于1999 年在欧洲首次上市, 2002 年在我国上市, 用于1 型和2 型糖尿病的治疗。它是将人胰岛素B28 位的脯氨酸被天冬氨酸所取代, 这样就使该胰岛素类似物不易形成六聚体, 使其在皮下容易吸收, 迅速发挥作用。

Glulisine(赖谷胰岛素) 是Aventis 公司正在研发的一种新型快速作用的胰岛素类似物, 是用赖氨酸替代B3 位的天冬酰胺, 谷氨酸替代B29 位赖氨酸。初步认为对胰岛B 细胞有保护作用。

长效(基础)胰岛素类似物长效胰岛素类似物作用时间较慢, 起效时间推迟4 ～ 5h , 没有明显的峰值, 作用时间持续30h, 很适合胰岛素的基础治疗, 与速效胰岛素类似物合用会使血糖很好的控制。脂化的胰岛素在血液中与白蛋白结合, 减慢了胰岛素发挥作用的时间。

Glargine(甘精胰岛素, insulin glargine , 来得时, Lantus) 是由Aventis 公司研发的长效胰岛素类似物。于2000 年在美国和欧洲上市, 我国于2003 年上市, 和人胰岛素的区别在于:①在A 链的第21 位天冬氨酸被甘氨酸替代;②B 链C-末端加上2 个精氨酸残基。这样改变的结果可以发生如下变化:A21 位被甘氨酸替换的结果使得六聚体的结合更加稳定, 在皮下组织中性环境下, 溶解度降低产生沉淀, 从而缓慢吸收,类似于基础胰岛素的无峰值分泌, 适合长效治疗 , 如果添加少量锌, 则其作用时间会进一步延长;B 链C-末端加上2 个精氨酸残基的结果改变了胰岛素的等电点, 由原来的pH 4.5上升至pH 6.7 , 使得在皮下组织中性环境中形成微沉淀物, 使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长。

Detemir(地特胰岛素, insulin detemir , Levermir) 由诺和诺德公司研制生产, 它是去除了B30 位的氨基酸, 在B29 位赖氨酸位点上连接上1 个N-16-烷酸基的14 碳的游离脂肪酸链。在有锌离子存在的药液中, 胰岛素分子仍以六聚体形式存在, 脂肪酸链的修饰使其在皮下吸收缓慢。另外, 血浆中的Detemir, 因为其含有脂肪酸的存在而与血浆中的白蛋白结合, 这样与靶组织结合的Detemir 就要减缓, 而只有游离的Detemir 才能发挥降血糖作用, Detemir 不能与白蛋白和胰岛素受体同时结合, 在血浆中与白蛋白结合的Detemir 复合物不能通过肾小球滤过排出;其进入肝脏的时间也迟于人胰岛素, 几方面综合的结果就延长了胰岛素的作用时间, Detemir 溶液在皮下不会形成沉淀, 因此吸收速率恒定。

预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素或门冬胰岛素)与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂，包括低预混胰岛素类似物和中预混胰岛素类似物。国内低预混胰岛素类似物主要为75/25剂型，如赖脯胰岛素25(25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素)和70/30剂型，如门冬胰岛素30(30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素)。中预混胰岛素类似物主要为50/50剂型，如赖脯胰岛素50(50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素)和门冬胰岛素50(50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素)。

Aspart30(诺和锐30) 是由30%的可溶性Aspart(天冬氨酸胰岛素)和70%的鱼精蛋白结晶体天冬氨酸胰岛素的混合液, 是速效胰岛素类似物和中效胰岛素类似物的组合, 它有速效类似物与预混剂型的优点, Aspart 起效快, 作用时间短,鱼精蛋白结晶体天冬氨酸胰岛素起效慢, 作用时间长, 二者结合更能发挥生理性胰岛素样的作用, 可以餐前立即注射, 不用在餐前30min 注射, Aspart30 每天在早餐前和晚餐前各1 次注射, 就可以保持24h 血糖水平的稳定, 它对餐后血糖控制更理想, 对HbA1c 的降低效果与NPH 胰岛素相当, 甚至好于NPH胰岛素。

Lispro 预混制剂 由Lispro 和Lispro 鱼精蛋白悬液(NPL)按照25∶75 比例混合而成。Lispro 预混制剂的最大益处是餐后血糖控制以及方便使用。对这种预混制剂和人胰岛素混合制剂(20∶80)效果的研究, 发现两组餐后血糖和HbA1c 降低程度无显著区别, 但Lispro 预混制剂夜间低血糖的发生率显著降低, 这可能和它含有的中效胰岛素比例小有关。

胰岛素类似物的使用速效胰岛素类似物

Aspart、Lispro 、Glulisine 等速效胰岛素类似物的使用类似于普通胰岛素, 但是不需要餐前30min注射, 可以餐时立即注射, 方便了糖尿病患者, 同样可以用于重症糖尿病并发症的抢救和胰岛素泵的治疗, 发挥作用更快,如酮症酸中毒和高渗昏迷的抢救。注射部位对其吸收影响同普通胰岛素, 有研究显示腹部注射吸收速率快于三角肌和大腿内侧, 同一部位Lispro 快于普通胰岛素。可以静脉注射或加在液体中输入。

长效胰岛素类似物

Glargine 、Detemir 、ww99-S32 主要应用于胰岛素的基础治疗, 1 次 d 注射, 没有时间段限制, 作用持续24h , 没有峰谷浓度变化, 类似于基础的胰岛素分泌, 对于轻型的糖尿病患者、对应用短效或速效胰岛素治疗的患者可作为基础胰岛素使用, 也可以作为胰岛素泵的替代治疗, 更可以和降糖药物结合使用。

预混胰岛素类似物

Aspart30 和Lispro 预混混剂, 2 次 d皮下注射, 早、晚餐前即刻注射, 不需要餐前30min, 注射部位不影响疗效, 两次注射的结果可以保持血糖稳定, 尤其是餐后血糖的稳定, 不适合应用于胰岛素泵, 每日注射1 次不能满足患者的生理需要。使用预混胰岛素类似物有时午餐后血糖控制较差, 可加用午餐前药物, 例如, α-糖苷酶抑制剂、双胍类、短效磺脲类(诺和龙)等。

胰岛素类似物的安全性1低血糖反应 注射胰岛素治疗无法模拟正常人自身胰岛素分泌对血糖调节的精确性和灵活程度, 难免出现血糖波动。如果能够接近机体的胰岛素分泌模式, 低血糖发生率就相对低一些。与普通胰岛素相比, 使用赖脯胰岛素和门冬胰岛素患者发生严重低血糖事件的危险性减少约20%。混悬剂型胰岛素(如NPH)吸收不稳定, 易发生血糖水平波动;而甘精胰岛素和地特胰岛素的吸收变异程度小,发生低血糖事件, 尤其是夜间低血糖的危险性低于NPH。

2过敏反应 胰岛素制剂会引起过敏反应。随着制剂水平的提高和重组人胰岛素的应用, 只有少数患者对人胰岛素制剂过敏。胰岛素类似物主要对胰岛素B链26 ～ 30位氨基酸进行结构修饰, 对该区域的修饰可保留胰岛素的低免疫原性。临床中对人胰岛素过敏者, 可试用胰岛素类似物。

3 注射部位反应 胰岛素类似物可引起注射部位反应。与NPH相比, 甘精胰岛素出现注射部位反应的发生率高, 与该制剂pH值较低、刺激性较强有关;但一般反应较轻, 患者可以耐受。其他胰岛素类似物并不增加注射部位反应的发生率。

4. 潜在的促有丝分裂作用与妊娠期用药安全性 胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF-1)结构相似, 两者氨基酸序列约有50%同源。IGF-1 受体活化可调节细胞的生长和分化, 生理条件下胰岛素并不具有促进有丝分裂的作用。胰岛素类似物改变了胰岛素分子的结构, 则可能改变其与胰岛素受体和IGF-1受体的亲和力, 是否具有潜在促有丝分裂作用引起人们关注。目前仅赖脯胰岛素的妊娠期用药安全性分级为B类, 其他胰岛素类似物均为C类。1