[科普中国]-塞曲司特

塞曲司特是TXA2受体拮抗剂，可用于支气管哮喘及咳嗽、多痰等症状地治疗.本品为新型的、强效的、口服有效的且长时作用的血栓烷A2(TXA2)拮抗剂，口服后表现出强效的TXA2受体拮抗活性和抗哮喘活性.对TXA2/PGH2受体的拮抗作用表现出立体特异性，临床用于治疗哮喘病和过敏性鼻炎血小板聚集增加的病人，其治疗效果尤佳。

化合物简介基本信息中文名称：塞曲司特

中文别名：(±)-G-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧-1,4-环己二烯-1-基)苯庚酸；7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸；西拉达司;

英文名称：Seratrodast

英文别名：7-phenyl-7-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)heptanoic acid

CAS号：112665-43-7

分子式：C22H26O4

结构式：

分子量：354.43900

精确质量：354.18300

PSA：71.44000

LogP：4.61000

物化性质外观与性状：淡橙色固体

密度：1.14 g/cm3

熔点：118-120°C

沸点：522.3ºC at 760 mmHg

闪点：283.8ºC

折射率：1.584

蒸汽压：0.002mmHg at 25°C

安全信息包装等级：III

危险类别：6.1

海关编码：29309070

危险品运输编码：3336

WGK Germany：3

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26; S24/25

RTECS号：TZ2585500

危险品标志：Xi1

生产方法2,3,5-三甲基氢醌和7-羟基苯庚酸溶于甲苯，加入D-樟脑-10-磺酸，在70℃下搅拌20h反应液浓缩后，剩余物用10%三氯化铁水溶液氧化。经处理后，再层析得到产物。1.6-氯甲酰基-己酸乙酯的制备在反应瓶中加入6-(乙氧羰基己酸)120g(0.64mol)(该化合物根据文献合成，bp144~148C/666.61Pa)、二氯甲烷200ml，搅拌溶解，于环境温度下往该混合物中加入氯化亚砜92.0ml(1.28mol)，混合物升温到50℃，在此温度下搅拌2h后，减压蒸除溶剂，剩余物减压蒸馏，收集bp90~91C/39.9966Pa)馏分，得无色液体129g，收率98%，直接用于下步反应。2.7-苯庚酸乙酯-7-酮的制备在反应瓶中加入苯71ml(0.80mol)和无水三氯化铝53.2(0.20mol)，搅拌悬浮，并降温至5C，搅拌下滴加6-氯甲酰基-己酸乙酯41.3g(0.2mol)，40min滴加完，将混合物升温至90C，搅拌反应2h。冷却至室温，反应混合物倾入到碎冰400g/浓盐酸40ml中搅拌20min后，用乙酸乙酯500ml分3次提取，分出有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩蒸除溶剂得油状物46.5g。在反应瓶加入上述油状物46.5g和乙醇200ml，搅拌溶解，往该溶液再加入浓硫酸2ml，将混合物加热至80C回流2h。冷却，加入碳酸氢钠水溶液中和，减压浓缩回收乙醇。加入乙酸乙酯400ml提取，分出有机层，饱和盐水，洗涤，干燥，蒸发溶剂后得油状物7-苯庚酸乙酯-7-酮可直接用于下一步反应。3.7-羟基-7-苯庚酸乙酯的制备在反应瓶中加入油状物7-苯庚酸乙酯-7-酮一批量，再加入甲醇300ml，搅拌溶解，冷却至0C后，在10min内分批加入NaBH。
4.5g(0.12mol).在其同样的条件下继续搅拌30min.加入丙酮13ml和甲醇，终止反应。减压下浓缩回收甲醇,往剩余物中加入乙酸乙酯400ml和水300ml，分出乙酸乙酯层，盐水洗，干燥，浓缩，得7-羟基-7-苯庚酸乙酯的油状物，可用于下一步反应。
4. 7-羟基-7-苯庚酸的制备在反应瓶中加入7-羟基-7-苯庚酸乙酯油状物一批量，再加入THF(四氢呋喃)200ml和2.5mol/L氢氧化钠水溶液200ml的混合液，将该反应混合物于70C搅拌回流3h。冷却后加入异丙醚(IPE)200ml和饱和食盐水200ml，分出水层，水层用IPE65ml洗涤，用4mol/L盐酸酸化至pH3，乙酸乙酯500ml分3次提取，合并提取液，依次用水、盐水洗，干燥，浓缩(减压下)得4. 7-羟基-7-苯庚酸油状物42.2g，收率95%。

塞曲司特的合成在反应瓶中加入三甲基氢醌28.9g(190mmol)、4. 7-羟基-7-苯庚酸42.2g(190mmol)和甲苯570ml，在60C下20min内滴加三氟化硼乙醚配合物8.1g(57mmol)，加毕，在相同的条件下搅拌2h.然后减压浓缩至干，将剩余物用THF300ml溶解，再加入1.5mol/LFeCl3溶液300ml(在室温下进行)，混合物继续搅拌30min.减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯500ml提取，提取液用盐水洗，干燥，将乙酸乙酯层通过硅胶(色谱用)100g过滤，再用乙酸乙酯300ml洗硅胶，合并乙酸乙酯液，减压浓缩至干，剩余物用乙醇重结晶，得到塞曲司特的橙黄色结晶49.0g，收率73%，回收母液中的塞曲司特可得8.4g，总共得57.4g，则收率为85.3%,mp128~129oC。

合成路线如图：

相关塞曲司特药品信息概况适应证用于治疗轻、中度支气管哮喘。

禁忌证1.对塞曲司特过敏者。

2.孕妇。

注意事项1.慎用 肝脏功能损害者。

2.药物对儿童的影响 儿童用药安全性和有效性尚未明确。

3.药物对妊娠的影响 尚无孕妇用药安全性资料，故孕妇禁用。

4.药物对哺乳的影响 尚不明确塞曲司特是否可经人乳汁排泄，哺乳妇女如必须服药，应停止哺乳。

5.用药前后及用药时应当检查或监测肝功能不全患者用药应定期监测肝脏功能。

6.塞曲司特应在晚饭后服用。

7.塞曲司特不可用于急性哮喘发作。

8.激素依赖性患者服用塞曲司特，应逐渐减少激素用量，不可突然停用。

9.如用药后发生过敏反应及肝功能损害的不良反应，须停药；如出现哮喘大发作，必须给予甾体激素或支气管扩张剂。

不良反应1.心血管系统少数患者（>0.1%，