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[科普中国]-屈螺酮

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屈螺酮又称为二氢螺利酮,化学名为6β,7β;15β,16β-二亚甲基–3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17, 21羧内脂,分子式为C24H30O3 ,为一种白色至灰白色结晶粉末,密度:1.26 g/cm3 ,熔点:196-200ºC ,沸点:552.2ºC at 760 mmHg,是一种高效、低毒、安全性好的新一代孕激素。

化合物简介基本信息中文名称:屈螺酮

中文别名:6b,7b:15b,16b-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯; 15b,16b-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯; 二氢螺利酮;

英文名称:drospirenone

英文别名:ZK 3059; 6b,7b; dihydrospirorenone; arbolactone; Drospirenona;

CAS号:67392-87-4

分子式:C24H30O3

结构式:

分子量:366.49300

精确质量:366.21900

PSA:43.37000

LogP:4.30590

物化性质外观与性状:白色至灰白色结晶粉末

密度:1.26 g/cm3

熔点:196-200ºC

沸点:552.2ºC at 760 mmHg

闪点:241.6ºC

折射率:1.61

安全信息符号: GHS08

信号词:危险

危害声明:H360

警示性声明:P201; P308 + P313

海关编码:29372900901

药理毒理药理作用复方口服避孕药(COCs)的避孕作用是基于多种因素的相互作用,最重要的是抑制排卵和改变宫颈粘液。除了避孕作用外,COCs虽有(警告和不良反应)中提及的不利特性,还有很多有利的特性:如月经周期更有规律,痛经减轻,出血量较少。后者可以减少缺铁的发生。

一项大型前瞻性3组队列研究表明使用低剂量雌激素(炔雌醇 80ml/min)相当。与肾功能正常的妇女相比,中度肾功能损害的妇女(CLcr,30-50ml/min)屈螺酮的平均血清水平上升了37%。在所有试验组中,屈螺酮治疗均能被良好耐受。屈螺酮治疗没有对血清钾浓度产生任何有临床意义的影响。

肝脏功能损害的影响:对于有中度肝功能损害的妇女,(Child-Pugh B)在吸收/分布时相的平均血清屈螺酮浓度和时间的曲线与肝功能正常的妇女相当,Cmax值相似。有中度肝功能损害的志愿者的屈螺酮平均终末半衰期是肝功能正常的志愿者的1.8倍,而其表观口服清除率(CL/f)下降了约50%。与肝功能正常志愿者相比,在中度肝功能损害志愿者中观察到的屈螺酮清除率的下降并不意味着两组志愿者中血清钾浓度有任何明显差别。甚至在有糖尿病和同时使用安体舒通治疗时(这两个因素可能导致患者发生高钾血症的倾向)也没有观察到超过正常值上限的血清钾浓度。因此,可以得出结论,在具有轻度或中度肝功能损害(Child-Pugh B)的患者中,屈螺酮能被良好地耐受。

种族因素:曾经研究了健康年轻的高加索和日本妇女中单次或者多次口服给药后种族因素对屈螺酮和炔雌醇药物代谢动力学的影响。结果显示,日本和高加索妇女之间的种族差异对屈螺酮和炔雌醇的药物代谢动力学未显示有临床相关性的影响。2

适应症女性避孕2

用法用量给药途径:口服

如果服用正确,复方口服避孕药每年的避孕失败率约为1%。如果出现漏服药物或者服用方法不正确,避孕失败率会上升。

必须按照包装所标明的顺序,每天约在同一时间用少量液体送服。每日1片,连服21天。停药7天后开始服用下一盒药,其间通常会出现撤退性出血。一般在该周期最后一片药服完后2-3天开始出血,而且在开始下一盒药时出血可能还未结束。

如何开始服用本品

· 开始服药前,未使用激素避孕药的妇女(过去一个月)
应该在妇女自然月经周期的第1天开始服药(即月经出血的第1天)。也可以在第2-5天开始,这种情况下,推荐在第一个服药周期的最初7天内,加用屏障避孕法。

· 从另一种复方激素避孕药(复方口服避孕药/COC),阴道环或者经皮贴剂改服的妇女

最好在服用以前所用的COC最后一片含激素药物后,第2天即开始服用本品,最晚应在以前所用COC的停药期末或使用不含激素药片期末立即开始服用本品。对于曾经使用过阴环或者经皮贴剂的妇女,最好在取出的当天开始服用本品,但最晚应该在下一次用药时开始服用本品。

· 从单纯孕激素方法(微丸药、注射剂、埋植剂)或从释放孕激素的宫内节育系统(IUS)改服的妇女可在任何时间从微丸(从埋植剂或从IUS改服应在取出日,从注射液改服应在下一次注射日)改服本品,但是对所有这些情况,应建议在服药的最初7天内加用屏障避孕法。

· 早期妊娠流产后的妇女可以立即开始服药。在这种情况下,不需要加用其他避孕方法。

· 分娩后或者中期妊娠流产后

哺乳期妇女的服用方法参见【孕妇及哺乳期妇女用药】

应建议妇女在分娩后或中期妊娠流产后第21-28天开始服用。如果开始较晚,应建议妇女在服药的最初7天内加用屏障避孕法。然而,如果已经发生性行为,应该先除外妊娠的可能性,再开始服用本品,或者要等第一次月经来潮时再服用。

漏服药的处理

如果使用者忘记服药的时间在12小时以内,避孕保护作用不会降低。一旦妇女想起,就必须立即补服,下一片药物应在常规肘间服用。

如果忘记服药的时间超过12小时,避孕保护作用可能降低。漏服药的处理可遵循以下两项基本原则:

1.在任何情况下停止服药不能超过7天

2.需要不间断地连服7天,以保持对下丘脑-垂体-卵巢轴的充分抑制因此在日常服药中可给出如下建议:

· 第1周

使用者应该在想起来时尽快服用漏服的药片,即使这意味着同时服用两片药。然后在常规时间继续服药。此外,在以后的7天内要加用屏障避孕法如避孕套。如果此前7天内已发生性行为,应考虑有妊娠的可能。漏服的药片越多并且越接近常规的停药期,发生妊娠的风险越高。

· 第2周

使用者应该在想起来时尽快服用漏服的药片,即使这意味着同时服用两片药。然后在常规的时间继续服药。假若使用者在第1片漏服药的前7天内均正确服药,则不需要使用额外的避孕措施。但是,如果不是这种情况,或者漏服药不止1片,那么应建议她加用额外的避孕措施7天。

· 第3周

因为临近停药期,所以避孕可靠性降低的风险加大。然而,通过调整服药计划,仍可防止避孕保护作用的降低。假如妇女在漏服第1片药的前7天内均正确服药,则遵照以下两项建议的任一项,使用者没有必要采用额外的避孕措施。如果不是这种情况,建议妇女遵循这两项建议的第一项,并在以后的7天内加用额外的避孕措施。

1.使用者应该在想起来时尽快服用漏服的药片,即使这意味着同时服用两片药。然后在常规时间继续服药。这盒药服完后立即开始服用下一盒药,即两盒药之间没有停药期。使用者在服完第二盒药之前,不大可能有撤退性出血,但可能在服药期间出现点滴或突破性出血。

2.还可以建议妇女不再继续服用此周期药物。该妇女应该经过一个7天的停药期,其中包括漏服的天数,然后再开始继续服用下一周期的药物。如果妇女漏服了药物,而且在随后的第一个正常停药间隔期未出现撤退性出血,则应考虑妊娠的可能性。

对发生胃肠道紊乱者的建议

如果发生重度胃肠道紊乱,则吸收可能不完全,应采取额外的避孕措施。如果服用药物后3-4小时内发生呕吐,可以采用“漏服药的处理”参见的建议。如果妇女不想改变正常的服药计划,她必须从另一盒中取出药物补服。
如何改变月经期或推迟月经期

要想推迟月经,妇女可以在服完一盒药后,接着继续服用下一盒药而没有停药间隔期。可以根据意愿将月经推迟到第二盒药物服完以前的任何时间。延长服药期间可能发生突破性出血或点滴出血。在通常的7天停药期后可以恢复继续规律服用本品。

要希望改变目前的月经期,移到本周的另1天,可建议她缩短停药间隔期到她希望的时间。停药间隔期越短,则不发生撤退性出血和在下一盒药服药期间发生突破性出血及点滴出血(如推迟月经所述)的风险越大。

特殊人群用药

肝功能损害患者

有严重肝脏疾病的妇女禁用本品:见【禁忌】和【药代动力学】。

肾功能损害患者

有严重肾功能不全或急性肾功能衰竭的妇女禁用本品。2

不良反应特定不良反应描述

发生率极低的不良反应或被认为与复方口服避孕药组相关的迟发症状列表如下(参见【禁忌】,【注意事项】):
肿瘤

· 在OC使用者中乳腺癌诊断率稍有增加。由于乳腺癌很少发生在40岁以下妇女,因此,相对于乳腺癌的总体危险性,增加的数目很少。与COC的关系是不明确的。

· 肝脏肿瘤(良性和恶性)

其它情况

· 结节性红斑

· 高甘油三酯血症妇女(使用COC增加胰腺炎风险)

· 高血压

· 下列情况发生或恶化与使用COC的关系尚不确定:
与胆汁郁积有关的黄疸和/或瘙痒;胆石形成;卟啉症;系统性红斑狼疮;溶血性尿毒症;小舞蹈症;妊娠疱疹;与耳硬化症相关的听力丧失。

· 在有遗传性血管性水肿的妇女中,外源性雌激素可以诱导或者加重血管性水肿的症状。

· 肝脏功能异常

· 改变糖耐量或影响外周胰岛素抵抗

· 克隆氏病和溃疡性结肠炎

· 黄褐斑

· 超敏反应(包含如皮疹、风疹等症状)2

禁忌复方口服避孕药(COCs)不得用于下列任何一种情况。如果使用COC期间,首次出现下列任何一种情况,必须立即停药。
· 出现静脉或动脉血栓形成/血栓栓塞(如:深静脉血栓形成,肺栓塞,心肌梗死)或脑血管意外,或有上述病史
· 存在血栓形成的前驱症状或有相关病史(如:短暂脑缺血发作, 心绞痛)
· 静脉或动脉血栓形成的高风险(参见【注意事项】)
· 偏头痛病史伴有局灶性神经症状
· 累及血管的糖尿病
· 与重度高甘油三酯血症相关的胰腺炎或其病史
· 严重的肝脏疾病,只要肝功能指标没有恢复正常
· 重度肾功能不全或急性肾功能衰竭
· 肾上腺功能不全
· 存在或曾有肝脏肿瘤(良性或恶性)史
· 已知或怀疑存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤(例如:生殖器官或乳腺)
· 原因不明的阴道出血
· 已知或怀疑妊娠
· 对本品活性成份或其任何赋形剂过敏2

注意事项警告

如果存在下述任何一种情况/危险因素,应对每一位妇女权衡应用COC的益处与可能出现的危险,在她决定开始服药前与其进行讨论。如果以下任何一种情况或危险因素加重、恶化或首次出现,应与医生联系。医生应决定是否应该停用COC。

· 循环系统疾病

流行病学的研究已经表明,使用COCs与动、静脉血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞和脑血管事件的危险性增加有关。这些事件的发生罕见。

使用第一年内发生静脉血栓栓塞(VTE)的危险性最高。在开始使用COC或再次(停药间隔期持续4周或更长时间)使用相同或不同的COC时,风险会增加。一项大型前瞻性3组队列研究数据显示,风险增加主要出现在最初3个月。

总之使用含低剂量雌激素( VTE可能危及生命或导致死亡(1%-2%)。

流行病学研究显示含屈螺酮OCs的VTE风险高于含左炔诺孕酮OCs(即第二代口服避孕药),可能与含去氧孕烯/孕二烯酮OCs(即第三代口服避孕药)的风险相当。

静脉血栓栓塞(VTE)表现为深静脉血栓形成和/或肺栓塞,在所有的COCs使用期间都可能发生。

极为罕见的,有报道在COC使用者中其它血管发生血栓形成,如肝、肠系膜、肾、脑或视网膜静脉和动脉。这些事件的发生是否与使用COCs有关,目前尚无一致的观点。

深静脉血栓形成(DVT)的症状包括:单侧腿肿胀或沿腿部静脉肿胀;当站立或行走时腿部疼痛或压痛;腿部温暖感增加;腿部皮肤发红或变色。

肺栓塞(PE)的症状可能包括突发无原因气短或呼吸急促;突发咳嗽可能伴出血;胸部锐痛可能伴深呼吸增加;焦虑;严重的头晕或眩晕;快速或不规律心跳。其中一些症状(例如,气短、咳嗽)并非特有症状,可能被认为源于其它常见或非严重事件(例如,呼吸道感染)。

动脉血栓栓塞事件可能包括脑血管意外,血管闭塞或心肌梗死(MI)。脑血管意外症状可能包括:突发面部、臂部或腿部的麻木或无力,特别是单侧身体;突发意识模糊,语言或理解力障碍;突发单侧或双侧视力障碍;突发行走障碍,眩晕,失去平衡或协调能力;突发、严重或不明原因长期头疼;意识丧失或昏厥伴随或不伴随癫痫发作。其它血管闭塞征象可包括突发疼痛,肢体末端肿胀和淡蓝变色;急性腹痛。

心肌梗死(MI)的症状包括:胸部、臂部或胸骨下疼痛,不适感,压迫感,沉重感,挤压感或胀满感;不适感辐射至背部、颚部、喉咙、臂部、胃部;充胀感、消化不良或窒息感;出汗、恶心、呕吐或眩晕;极端虚弱、焦虑或气短;快速或不规律心跳。
动脉血栓栓塞事件可能危及生命或导致死亡。

在同时具有多项风险因素或单项风险因素较为严重的女性中,必须考虑血栓形成协同风险升高的可能性。这种升高的风险可能大于各个因素单纯累加的风险。如果风险-获益评估结果为负面的,则不得开具COC处方(参见【禁忌】)。

静脉或动脉血栓形成/血栓栓塞事件或脑血管意外风险可随下列情况而增加:

- 年龄增加;

- 肥胖(体重指数超过30 kg/m2);

- 阳性家族史(即兄弟姐妹或双亲在较早年龄发生过静脉或动脉血栓栓塞)。如果怀疑存在遗传易感性,在决定使用任何COC前,应向专科医生咨询;

- 长时间制动,大型外科手术,任何腿部手术,或较大的创伤。对于这些情况建议停服COC(择期手术前至少先停药4周),直到完全恢复活动两周后再服药。

- 吸烟(吸烟量大及年龄增加则风险进一步增加,尤其是35岁以上的妇女);

- 异常脂蛋白血症;

- 高血压;

- 偏头痛;

- 心脏瓣膜病;

- 心房纤颤;

对于静脉曲张和浅表性血栓性静脉炎在静脉血栓栓塞中的可能作用,没有一致意见。
应该考虑产褥期血栓栓塞的危险增加(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

与循环系统不良事件有关的其它临床情况包括糖尿病、系统性红斑狼疮、溶血性尿毒症性综合征、慢性炎性肠道疾病(克隆氏病或溃疡性结肠炎)及镰状细胞疾病。

使用COC期间,偏头痛发作频率或疼痛程度增加(可能为脑血管意外的前驱症状),出现这种情况可能需要立即停服COC。

提示可能有遗传或获得性静脉或动脉血栓形成易患体质的生物化学因素,包括活性蛋白C(APC)抵抗,高半胱氨酸血症,抗凝血酶III缺乏,蛋白C缺乏,蛋白S缺乏,抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体,狼疮抗凝剂)。

当权衡利弊时,医生应考虑到对一种病情的充分治疗可能减少相关的血栓形成的危险,以及血栓形成与妊娠相关的危险性高于与使用低剂量的COC(炔雌醇