[科普中国]-曲尼司特

曲尼司特其化学式为N-（3，4-二甲氧基肉桂酰）邻氨基苯甲酸，是一种淡黄色或淡黄绿色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。临床上为抗变态反应药，可用于支气管哮喘及过敏性鼻炎的预防性治疗。

化合物简介基本信息中文名称：曲尼司特;

中文别名：曲尼斯特；2-[[3-(3,4-二甲氧苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨苯]苯甲酸;N-3,4-二甲基氧基肉桂酰-邻氨基苯甲酸;N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨茴酸;2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]氨基]苯甲酸;肉桂氨茴酸;

英文名称：tranilast

英文别名：Rizaben,MK 341,Tranpro;N-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)anthranilic Acid;rizaben;(E)-2-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylamido)benzoic acid;Tranilast;MK 341;Tranpro;2-[[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]amino]benzoic Acid;

CAS号：53902-12-8

MDL号：MFCD00864787

RTECS号：DG8731000

PubChem号：24278719

分子式：C18H17NO5

结构式：

分子量：327.33100

精确质量：327.11100

PSA：84.86000

LogP：3.12690

物化性质外观与性状：白色带有淡黄色结晶粉末

密度：1.299 g/cm3

熔点：166-168ºC

沸点：585.6ºC at 760 mmHg

折射率：1.647

储存条件：2-8ºC

安全信息符号：GHS07

信号词：警告

危害声明：H302

危险类别码：R22

安全说明：S26-S361

危险品标志：Xn

计算化学数据1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.2

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:5

4.可旋转化学键数量:6

5.互变异构体数量:5

6.拓扑分子极性表面积84.9

7.重原子数量:24

8.表面电荷:0

9.复杂度:464

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:1

14.不确定化学键立构中心数量:02

15.共价键单元数量:1

合成方法邻氨基苯甲酸(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)缩合，即得产物。2

用途抗变态反应药，为过敏反应介质阻释剂，有稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜作用。适用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎等的治疗。2

药典标准来源（名称）、含量（效价）本品为N-（3,4-二甲氧基肉桂酰）邻氨基苯甲酸。按干燥品计算，含C18H17NO5不得少于98.5%。

性状本品为淡黄色或淡黄绿色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。

本品在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。

鉴别（1）取本品约10mg，加二甲基甲酰胺1.5ml，振摇使溶解，加水1ml，混匀，滴加高锰酸钾试液数滴，振摇，紫红色即消失。

（2）取本品10mg，加甲醇适量，超声处理10分钟使溶解，加甲醇至100ml，摇匀，用甲醇稀释制成每1ml中含5μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在333nm的波长处有最大吸收，在263nm的波长处有最小吸收。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1140图）一致。

检查氯化物

取本品1.0g，加热水50ml与硝酸1ml，置水浴上加热5分钟，并充分振摇，放冷，滤过，取滤液25ml，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧA），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

有关物质

避光操作。取本品约50mg，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇－乙腈－0.02mol/L醋酸铵溶液（1：1：2）（用冰醋酸调节pH值至4.0±0.05）为流动相，检测波长为308nm。取曲尼司特约50mg，加甲醇50ml，超声处理使溶解，摇匀，在光强度15001x以上照射2小时，摇匀，放冷，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按曲尼司特峰计算不低于4000，曲尼司特峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0. 5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十五。

含量测定取本品约0.4g，精密称定，加二甲基甲酰胺40ml，振摇使溶解，加新沸放冷的水10ml与酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显粉红色且30秒钟内不褪色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于32.73mg的C18H17NO5。3

药物研发曲尼司特，该药在70年代首先由日本江田等人研制成功,其国外商品名为Tranilast或Rizaben，国内于1983年由中国药科大学制药有限公司首先研制开发成功。作为原新药西药二类新药收载于中华人民共和国卫生部部颁标准WS1-277 (X-36)-88。

发展历史1976年由日本岐阜药科大学的江田昭英和Kissei制药有限公司联合研制；

1982年在日本上市；

国内1984年由中国药科大学制药有限公司研制，1988年获得生产批文；

2006年中国药科大学制药有限公司申请、SFDA批准曲尼司特胶囊剂（曲可伸）用于治疗特应性皮炎和瘢痕疙瘩、增生性瘢痕；

2010年获得了获得欧洲孤儿药产品委员会孤儿药认证资格，用于治疗青光眼滤过手术后滤过泡疤痕化；

2011年中国药科大学制药有限公司申请、SFDA批准用于治疗过敏性结膜炎

药理作用新型抗变态反应药物，能稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，阻止脱颗粒，从而抑制组胺和5-羟色胺等过敏反应介质的释放，对支气管哮喘、过敏性鼻炎等有较好的治疗作用。与色甘酸钠的对照研究表明，曲尼司特口服有效，对被动皮肤过敏反应的抑制作用在口服后30～60min达最大效应，240min消失，而色甘酸钠几无抑制作用。静脉注射后两药均于5min后达最大效应，色甘酸钠作用较强，但60min后消失，而曲尼司特120min后仍有显著作用。与色甘酸钠的不同点是，色甘酸钠仅抑制反应素抗体介导的过敏反应，曲尼司特尚能抑制局部过敏坏死反应（arthus reaction）。此外尚有降低血中IgE水平、抑制抗原抗体反应、减少外周血中嗜酸粒细胞的绝对计数、调节胶原合成代谢等作用。4

抗纤维化作用机制

1992年日本学者将曲尼司特用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，取得了比较满意的疗效。

1、曲尼司特通过对成纤维细胞转化因子—β(TGF-β)的释放的抑制作用选择性抑制瘢痕疙瘩中胶原的合成

2、曲尼司特抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的胶原合成

3、曲尼司特通过金属蛋白酶（MMP）和金属蛋白酶抑制剂(TIMP)）的抑制作用来抑制瘢痕疙瘩的形成5

抗过敏作用机制

曲尼司特与其他抗过敏药物的不同之处在于，曲尼司特抑制过敏反应为对因治疗，可以有效地防治过敏反应的发生与发展。和抗组胺药、糖皮质激素相比副作用小，抗过敏反应疗效显著。6

1、TNL能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的磷酸二脂酶，使细胞内环磷酸腺苷的水平升高，进入细胞的游离钙减少，稳定细胞膜，防止其细胞脱颗粒和释放组胺等化学介质。

2、降低血清中IgE的水平：IgE与抗原结合后可使肥大细胞释放出组胺及五羟色胺等化学物质。TNL不仅是肥大细胞膜的稳定剂，还可能对产生IgE浆细胞株的具有抑制作用。

药代动力学口服后在胃肠道吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为2～3h，广泛分布在所有的脏器和组织中，以支气管、肺浓度最高，肝、肾、小肠次之。血浆半衰期为5～8.6h，至24h血药浓度明显降低，48h后难于检出。在肝脏代谢，给药后主要从尿液中排出，体内代谢产物有曲尼司特的4位脱甲基产物以及硫酸和葡萄糖醛酸的结合物。4

适应证主要用于异位性皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、瘢痕疙瘩等，也用于预防和治疗支气管哮喘、变应性鼻炎（过敏性鼻炎）等。4

禁忌证对曲尼司特过敏者，孕妇禁用。4

注意事项1.肝肾功能不全者慎用。

2.驾驶员、机械操作者、高空作业者慎用。

3.曲尼司特起效较慢，对于症状发作不能迅速缓解，急性发作时应及时应用其他药物。

4.曲尼司特引起膀胱炎样症状，肝功能异常时，常伴有外周血嗜酸白细胞增多，在给药过程中应定期检查血常规。

5.长期使用激素者给予曲尼司特，应使激素减量过程缓慢进行。

6.激素依赖性者使用曲尼司特时，激素用量应逐渐减量，不可突然停药。

7.对曲尼司特过敏者及孕妇忌用，哺乳妇女应慎用。4

不良反应1、肝脏：偶尔出现肝功能异常，需注意观察，可采取减量、停药等适当措施。

2、胃肠：有时发现食欲缺乏，恶心、呕吐、腹痛、腹胀、便秘、腹泻、胃部不适，偶有胃部不消化感。

3、血液：可有红细胞数和血色素量下降。

4、精神神经系统：头痛、嗜睡、偶尔头重、失眠、头昏、全身疲倦感等症状。

5、过敏反应：皮疹，偶见全身痒等过敏症状，此时应停药。

6、泌尿系统：偶见膀胱刺激症状，应停止用药。

7、其它：偶见心悸、浮肿、面部红晕、鼻出血、口腔炎等症状。7

用法用量每次0.1g，每天3次。儿童每天5mg/kg，分3次服。曲尼司特为预防用药，起效慢，短期作用不明显，一般用药在4周以上，2～3个月为1个疗程。4

与其它药物的相互作用（尚不明确）

专家点评曲尼司曲尼司特使肺通气功能明显改善，与哮喘发作完全或部分控制、末梢细支气管的阻塞减轻、气道功能得以恢复有关，对过敏性支气管哮喘有较好的防治作用，对于急性哮喘发作患者，曲尼司特可以使伍用的平喘药逐渐减量，乃至完全停止使用。对于患者哮喘发作的频度、强度有明显改善，无论是成人还是儿童显效率都在50%以上，总有效率在80%以上。对于相对缓解期的患者，曲尼司特可以使患者平稳地度过哮喘好发期或使哮喘发作频度与幅度大大低于往年。曲尼司特无支气管扩张作用，对哮喘出现后的下呼吸道炎症亦无明显改善作用。故多主张在缓解期开始用药，以预防发作。国外一项研究用曲尼司特4周治疗异位性皮炎，有效率66.75%～75.3%。国内有人治疗13例严重的异位性皮炎，总有效率为76.9%，有学者报道曲尼司特治疗93例荨麻疹，有效率为84%，明显优于特非那定和酮替芬。曲尼司特疗效显著，嗜睡等不良反应轻。4