[科普中国]-抗阿尔茨海默病药

抗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)药，是指治疗阿尔茨海默的药物，目前FDA批准的5种 AD治疗药物均属于对症治疗药物，影响疾病进程的药物仍处于初步研究阶段。

1 AD的发病机制假说阿尔茨海默病是在 1906年首次由德国精神病学家和神经发病学家Alzheimer Alois发现、并以其名字命名的老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病。AD的主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。目前的研究表明，AD患者的主要病理学特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集成老年斑，细胞内 Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结（NFT）和神经元死亡。近年来，针对 AD的发病机制，在早期的胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说和 Tau蛋白假说等基础上，研究相对较少的炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说也越来越受关注。AD的具体发病机制目前尚未完全研究透彻，只是存在多种假说，包括胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等[1]。然而，AD是由遗传因素和环境因素共同引发的一种复杂性疾病，单一的假说并不能解释 AD的全部发病特征。

2针对胆碱能神经元假说的药物乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是到目前为止，临床上使用最为广泛的AD治疗药物。FDA批准用于治疗AD的 5种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外，其余 4种[他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏（Galanthamine）和卡巴拉汀（Rivastigmine）]均属于 AChEI。其中，他克林由于肝毒性较大，已逐渐被其他 3种药物取代。但是最新的研究发现，他克林可抑制 AD患者脑中分泌出来的微管蛋白和微管结合蛋白的磷酸化过程，提示他克林具有作用于除AChE以外的其他治疗AD的新靶点。Minarini A等合成的他克林衍生物中部分候选药物的肝毒性较低，且具有抑制胆碱酶活性、抗氧化、钙离子拮抗和金属螯合等作用。因此，他克林衍生物有望成为新的多靶点AD治疗药物。多奈哌齐是一种可逆性的 AChEI，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是继他克林之后的轻、中度 AD患者的首选治疗药物。近年，使用更高剂量的多奈哌齐用于改善患者的长时记忆是研究热点，但研究结果存在诸多争议。加兰他敏是胆碱酯酶的一种竞争性可逆抑制剂，同时能够调节神经元烟碱型受体（N受体）的活性，且吸收较好，作用时间较长。但有研究表明，加兰他敏的治疗效果有限，对 AD患者各项心理测试指标并非都有提高作用。卡巴拉汀的结构与乙酰胆碱类似，因此可作为 AChE的结合底物，与乙酰胆碱竞争结合 AChE形成氨基甲酰化复合物，使得乙酰胆碱在一定的时间内可以不被水解，从而促进乙酰胆碱能神经的传导。卡巴拉汀与 AChE的结合属于“假性不可逆性”抑制，可抑制酶活性达 10 h左右，且其对 AChE的抑制具有剂量依赖性，高剂量（每日 6～12 mg）对AD患者的认知功能等方面具有较好的改善作用。卡巴拉汀可同时对 AChE 和BuChE 有抑制作用。更有研究证实，AD 患者服用卡巴拉汀后，其脑脊液中 BuChE 明显减少，患者认知功能显著改善。还有证据显示，BuChE与认知功能改善的相关程度高于AChE。所以，目前已有研究者合成了大量的卡巴拉汀类似物，以期从中选出 AChEI 活性较高、选择性更好且同时具有抑制 BuChE活性的药物，同时也希望能够选择出具有专一活性的 BuChEI，以拓展AD治疗药物的研发方向。石杉碱甲（Huperzine A）是从石杉科植物千层塔中提取出的一种生物碱，是一种强效的胆碱酯酶可逆抑制剂。其作用特点与卡巴拉汀相似，但作用维持时间比卡巴拉汀长。石杉碱甲属于非竞争性的 AChEI，且同时对 NMDA受体具有拮抗作用。石杉碱甲目前在国内用于治疗 AD较普遍，且价格相对较低、安全指数大、稳定性好。但是，由于未被美国 FDA批准用于治疗AD，所以在国外的应用较受局限。近年来，AChEI 的研究主要集中在植物来源的胆碱酯酶抑制剂及其衍生物，包括生物碱类、萜类、莽草酸衍生物类等。但从它们中直接提取或仿照合成的胆碱酯酶抑制剂的作用效果并不理想，如毒扁豆碱的苯羟基丙氨酸衍生物的Ⅱ期临床试验表明，其能提高 AD患者的认知能力，但Ⅲ期临床试验则发现与安慰剂组患者比较差异并无统计学意义。所以，针对植物来源的胆碱酯酶抑制剂或其衍生物，还需作进一步的基团修饰，才有望研究出疗效更好的胆碱酯酶抑制剂[2]。

3针对Aβ毒性假说的药物Aβ毒性假说是 AD致病机制中占主导地位的学说。Aβ主要是由α、β和γ分泌酶分泌不正常，引起 APP水解异常所致。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成Aβ老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。近年，2种针对 Aβ的被动免疫疫苗 Bapineuzumab和 Solanezumab在Ⅲ期临床惨遭失败，但依据这一假说而研究的药物种类仍很多。

4针对Tau蛋白假说的药物Tau 蛋白与 Aβ一样，都是 AD 药物开发的重要靶点。但是，由于近期针对Aβ假说的药物的开发陷入了僵局，越来越多的研究者将研究重点转向了以 Tau 蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要可分为 3种，即 Tau蛋白聚集抑制剂、促进 Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。研究表明，可溶性的 Tau蛋白在转变成寡聚体和纤维丝的过程中会产生神经毒性。因此，抑制 Tau蛋白聚集成多聚体结构也许能阻止毒性的产生，同时还能增加单体 Tau蛋白的含量以达到稳定微管的作用。亚甲蓝（MTC）已被众多研究者认为是最有发展前途的 Tau蛋白聚集抑制剂之一，因为它不仅能起到抗氧化作用，还能减少 Aβ寡聚化，更重要的是 MTC 对 Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC 的Ⅱ期临床研究已证明其对轻、中度 AD 患者有治疗效果，Ⅲ期临床研究也正在启动中。其他 Tau蛋白聚集抑制剂如罗丹宁、氮杂卡宾等目前都还处于前期研究阶段。GSK-3、CDK5 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是与 Tau蛋白高度磷酸化紧密相关的酶，但目前针对这些靶点开发的药物主要还是集中在 GSK-3。针对 GSK-3 靶点，研究得比较多的是金属锂和 2-丙基戊酸钠。但由于 GSK-3作用的底物不仅仅是Tau蛋白，一旦升高或降低GSK-3浓度会造成其他代谢途径的变化而影响到机体的正常功能，所以针对 GSK-3靶点的药物开发进展比较缓慢。同时，增强细胞内 Tau蛋白的降解也是较有效的方法，如免疫治疗、泛素化、热休克蛋白抑制剂的开发等，这些工作也取得了一定的进展[2]。

5针对炎症假说的药物AD的炎症假说属于 AD发病机制的一个小分支，因为它对 AD的发病影响是建立在其他假说的基础之上的。针对炎症假说所提出的治疗药物主要是非甾体抗炎药（NSAIDs），已有研究证明 NSAIDs可调节哺乳动物细胞γ分泌酶的活性，且小鼠实验也证明 NSAIDs有调节γ分泌酶活性的作用。流行病学研究发现，携带 ApoE4等位基因的人群长期使用 NSAIDs可降低患 AD和认知障碍的危险性。NSAIDs可分为非选择性环氧合酶（COX）-1抑制剂和选择性 COX-2抑制剂两大类。然而，一系列的临床研究证明，其中强的松、罗非考西、尼美舒利和双氯奈芬等对减缓 AD的发病进程并没有明显的作用；只有吲哚美辛可起到延迟 AD发病进程的作用，但其副作用较大，故临床限制使用。NSAIDs在一定程度上似乎起到了延缓 AD疾病进程的作用，但耐受性和不良反应等将限制其用于临床治疗AD。因此，NSAIDs用于治疗AD并不具备良好的前景。

6 中药抗AD药物研究由于中药在治疗 AD 疾病方面有着悠久的历史和丰富的经验，因此近年来，国内外众多学者从中药及其有效成分着手，针对治疗 AD 的天然药物进行广泛的研究。我国中药资源丰富，从天然产物中筛选和开发疗效确切、安全无毒的防治 AD 的单味中药、中药有效成分及复方制剂等具有独特优势。目前，由于 AD 的发病机制不明确，这为 AD 治疗药物的研发带来了一定困难，但同时也为中药在 AD 中的作用研究带来了契机，中药作用温和持久且副作用小，且中药更注重机体整体的协调，也许将给 AD的治疗开创新的局面。石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷等天然产物在 AD 治疗中的应用及已经完成的临床前研究，有着重要的开发潜力[3]。

7 展望从目前研究的 AD发病机制来看，AD的致病因素是非常复杂的。文中综述的所有假说可能并未完全将其概括，一些还处于初步研究阶段或未被发现的机制，如线粒体动力学失衡假说、Ca浓度失衡假说、小胶质细胞影响假说等也许能够丰富对AD致病因素的描述。在AD发病机制尚未完全研究清楚之前，针对 AD的治疗只能是对症治疗，这并不能从根本上治愈 AD 患者。所以，找到可逆转疾病进程的药物才是攻克AD这一疾病的关键。众多临床试验失败的教训提示单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效。而多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个重要方向。此外通过小分子化合物促进神经再生也可能是一种新的研发策略。中国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势，很多天然产物都具有多靶点的药理学活性，并且对神经再生有促进作用，都值得进一步深入开发[4]。