[科普中国]-Stork烯胺反应

羰基化合物在对甲苯磺酸、无水氯化钙或碳酸钾等催化剂存在下与仲胺缩合生成烯胺，烯胺与卤代烃或酰卤进行烃基化或酰基化生成取代烯胺，后者再经水解得到α-烃基或α-酰基羰基化合物的反应，称为Stork反应，也称Stork烯胺反应。

简介Stork烯胺反应是闭环反应的一种变异，反应中要用如毗咯烷之类较大体积的胺，这样能够使对甲基乙烯酮的共轭加成在两个可能的烯胺中从位阻较小的一面进攻。

用卤代烷处理烯胺，将发生烷基化反应，这与脂肪碳的酰化中提到的第一步反应相似。水解亚胺盐将生成酮。因为烯胺一般从酮转化而来，反应的净结果便是在酮的α-位发生烷基化反应。该反应称为Stork反应，也被称为Stork烯胺反应，它可以替代酮烷基化反应。

Stork反应有一个优点，即通过该反应一般可使酮只发生专一的单烷基化反应，然而在以往提到的反应方法中，很难将酮的烷基化作用控制在只生成一个烷基那一步。烷基化反应通常发生在酮的含取代基比较少的那一侧。最常使用的胺有环状胺，如哌啶、吗啉和吡咯烷。1

反应实例该反应很适用于活性很高的卤代烷，如烯丙型、苯甲型和炔丙型卤化物，以及α-卤代醚和酯等，但是对一般的一级或二级卤化物则不太适用。三级卤化物基本不发生此反应，对于该类卤化物来说。一般是亲核取代和消除反应为主。该类反应还可适用于活化的芳基卤化物（如：2，4二硝基氯苯）、环氧化物以及活泼的烯烃（如丙烯腈）等。

通过与酰卤或酸酐反应，同样可以实现酰化。将获得的亚胺盐水解可得到1，3一二酮。如果用氯甲酸乙酯（CICOOEt）处理烯胺。可在分子中引入COOEt 基团；用氯化氰（而不是溴化氰或碘化氰，这两种试剂将导致烯胺发生卤化作用）处理，可引入CN基团；用甲酸乙酸酐或DMF和光气口处理，可引入CHO基团；用腈鎓盐（RC≡N⊕Rˊ）处理，可引入C(R)═NRˊ基团。烯胺的酰化反应可以采取与烷基化反应一样的机理，但是如果酰肉分子中含有一个氢原子，而且如果反应体系中有一个三级胺（用于中和生成的HX），则还可能存在另外一种反应机理。在这种反应机理中，酰卤在三级胺的作用下脱卤化氢，生成一个烯酮，该烯酮分子与烯胺加成，生成环丁酮。该化合物町在溶液中断裂，同样生成酰化亚胺盐。这种盐可通过更直接的反应过程合成出，它可被分离出来（在烯胺是从醛制备而来的情况下），这种化合物还可以其它的方式发生断键过程。2

一级和二级卤代烷一般在反应中效果不好，原因很可能是此时N-烷基化反应变为主反应，尤其是对于从醛衍生而来的烯胺。还有一个替代反应，可利用一级和一级卤代烷高产率地发生烷基化反应，即烯胺盐的烷基化反应。烯胺盐可通过将亚胺与乙基溴化镁在THF中反应而制得。

R—N═C(R1)CH2—R2 +EtMgBr—→MgX—N(R)—C(R1)═CH—R2+R3X—→R—N═C(R1)═CH(R3)—R2+MgX2（水解）—→O═C(R1)—CH(R3)—R2

烯胺盐方法还可被用于α，β-不饱和酮的单α-烷基化反应，反应产率很高。用醛和丁基异丁基胺反应制得的烯胺可被简单的一级卤代烷烷基化，该反应的产率也很高。由于空间位阻的影响，在该反应条件下不发生N-烷基化。

当底物分子的氮原子含有一个手性R基团时，无论足采用Stork烯胺合成法还是烯胺盐方法，均可实现对映选择性合成。

虽然不属于严格意义上的烯胺合成方法，但还是可利用烯胺与溴乙酸甲酯在金属铟存在下反应，完成α-烷基化反应的发生：

R2N—N═CHR —→R2N—CH(Rˊ)CHR2

反应机理烯胺烃基化的反应机理为SN2，其反应结果类似于链烯脂肪碳上进行的烃基化。以环己酮与四氢吡咯生成的烯胺的烃基化为例，其反应机理可表示如下：

上述烯胺与乙酰氯进行的酰基化，其反应机理可表示如下图所示：

烯胺的酰基化通常发生于碳原子上、虽然也可能发生N-酰基化，但N-酰基化产物不稳定，并且其本身也起一种酰基化利的作用。因此通常可得到高产率的C-酰基化物。

本反应常以四氢吡咯、六氢吡啶、吗啉、二甲胺、二乙胺等为仲胺来制备烯胺，其中四氢吡咯的活性最大，应用也最多。

由于烯胺烃基化为SN2反应，反应时烃基化剂的构型将发生反转。常用的烃基化剂为烯丙基卤、苄卤、炔丙基卤等活泼的卤代烃，以及α-卤代酸酯、α，β-不饱和腈、α，β-不饱和酯、α，β-不饱和醛（或酮）和硝基化合物等。

烃基化通常发生于底物取代较少的一侧，而且几乎惟一导致酮的一烃基化。但是，当酮与卤代烃在强碱作用下发生。化烃基化时，则难免引入一个以上的烃基。

烯胺的酰基化可用酰卤（多采用高级脂肪酸的酰卤，或芳香族羧酸、杂环羧酸的酰卤）或酸酐为酰基化剂。反应在等物质的量的三乙胺存在下进行，以除去反应生成的卤化氢。由此法合成β-二酮，一般比碱催化的合成法的产率高。例如，环己酮与吗啉形成的烯胺在三乙胺存在下，与丙酰氯在氯仿中反应，再经稀盐酸水解，可得到85%产率的2-丙酰基环己酮。

Stork烯胺反应已经广泛应用于有机合成，尤其用于制备环状化合物，如甾族化合物等。3

本词条内容贡献者为:

张静 - 副教授 - 西南大学