中国首个长效抗艾药是如何发挥作用的？

　　出品：科普中国

　　制作：吴一波（北京大学药学院）

　　廖玉梅（哈尔滨医科大学）

　　监制：中国科学院计算机网络信息中心

　　我国自主研发的抗艾滋病新药上市一年，艾滋病作为现今社会公认的一种“绝症”，其实并不是无药可用的。

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　　HIV病毒入侵人体

　　所谓对症下药，首先我们从HIV病毒入侵人体开始说起。

　　病毒作为与细菌、真菌和其他原生生物有所区别的一类微生物，除了同样都是个体微小，结构简单之外，最大的特点就是有高度的寄生性。

　　HIV病毒进入人体后，第一步是吸附入侵人体内的T细胞，然后将病毒内部的遗传物质RNA注入到T细胞内。接着以病毒RNA作为模板，利用宿主细胞内的蛋白质和氨基酸等复制合成新的RNA，并且在新的病毒RNA指导下逆转录合成病毒外壳蛋白质，然后将病毒子代RNA与外壳蛋白组合装配到一起，形成新的子代病毒。最后T细胞死亡裂解之后，新的子代病毒被释放出去，继续侵染人体内其他的免疫细胞。

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　　侵入人体的病毒

　　在HIV病毒复制过程中，每一步都可以作为药物治疗的作用靶点，比如抑制逆转录酶和抑制蛋白质合成酶。现在正在研究中的抗逆转录病毒药物包括：核苷类似物逆转录酶抑制剂（nRTIs），非核苷类似物逆转录酶抑制剂（NNRTIs），进入抑制剂，融合抑制剂，整合酶链转移抑制剂（InSTIs）等。

　　抗逆转录病毒治疗药物

　　目前艾滋病的治疗包括抗逆转录病毒药物的组合，通常是两类或两类以上的三种药物联合使用。通过高效抗逆转录病毒疗法(HAART)， HIV-1感染的死亡率和发病率显著降低。

　　然而，世卫组织的一份报告显示，由于耐药性，有相当比例(13.5%)的患者在目前的治疗中失败，其中核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)突变是最常见的突变。另外，艾滋病毒的耐药性也日益普遍。

　　此外，这种治疗方法也可能受到副作用和长期毒性的影响，在终生的每日口服治疗过程中。因此，治疗经验丰富的患者应改变治疗方案。如果患者从一种新的抗逆转录病毒药物中选择一种药物服用，治疗可能会更成功。因此，仍然需要有新的作用机制的药剂。

　　而我们今天要介绍的艾博卫泰（Albuvirtide），是一种3-马来酰亚胺-丙酸(MPA)修饰的以肽为基础的新型长效HIV-1融合抑制剂。

　　HIV融合抑制剂药物也有前例，恩夫韦肽（Enfuvirtide）是FDA批准的第一个临床使用的HIV-1融合抑制剂。和以往作用于宿主细胞内部的药物机制不同，融合抑制剂的作用靶点不在宿主细胞内部，而是在病毒生命周期中抑制病毒与细胞膜的融合，从而达到阻止HIV-1病毒进入T细胞的目的。恩夫韦肽可以和HIV病毒的包膜糖蛋白结合，使病毒蛋白吸附T细胞时所必需的蛋白构象变化无法完成，以此抑制病毒和宿主细胞细胞膜的融合。

　　但是恩夫韦肽作为一个肽药物，它在人体内的半衰期很短，只有3.46-4.35小时，需要每天注射两次。而且恩夫韦肽在近年来的临床使用中，有部分患者在HIV病毒治疗过程中出现了耐药性，这就要求科学家们继续研发出新型和长效的HIV融合抑制剂。这种新型长效HIV融合抑制剂，也就是我们今天的讨论主题，艾博卫泰。

　　新型长效抗HIV病毒药物艾博卫泰

　　艾博卫泰的作用靶点是HIV-1包膜蛋白gp-41，它的第13个残基含有3-马来酰亚胺-丙酸（MPA）修饰，允许艾博卫泰和血清白蛋白发生反应，这使它在人体内的半衰期延长至11-12天，表明它适用于每周一次或不太频繁的给药间隔。

　　在一期临床试验中，艾博卫泰的半衰期约为11天，远远长于恩夫韦肽，因此临床上给药间隔可能会延长，并可能克服依从性挑战。先前也有体外研究表明，艾博卫泰具有强大的广泛的抗HIV活性，甚至具有比恩夫韦肽更高的抑制作用。这令艾博卫泰在临床治疗中有长效作用的优势，同时保持良好的抗HIV病毒活性，有潜力提高药物对治疗的依从性，便于临床上的使用和药品监督管理局的管理监督。

　　艾博卫泰可以通过以1:1摩尔比例共价连接抗HIV融合肽，与血清白蛋白快速形成偶联物，这将显著延长其体内半衰期:大鼠从1.67小时延长至25.8小时，猴子从10.89小时延长至102.4小时。临床前研究表明，静脉注射后，艾博卫泰在体内和体外的蛋白结合试验中均显示出较高的血浆蛋白结合(超过96%)。大鼠血液中含量最高，肾脏和卵巢中含量较低;其他组织的水平很低。作为一种多肽，艾博卫泰有望分解为氨基酸残基被机体排泄出体外，排泄的主要途径是肾排泄。

　　由于艾博卫泰的半衰期约为11天，达到稳定状态所需的时间相对较长。而且，由于单药治疗即仅使用一种药物持续2周以上可能会导致试验患者早期出现耐药艾滋病毒毒株，因此单独使用艾博卫泰来达到抗HIV病毒治疗稳定状态在临床上并不是很好的选择。因此，研究人员开发出一种艾博卫泰与洛匹纳韦/利托纳韦（lopinavir/ritonavir）的联合治疗方案。

　　研究表明艾博卫泰和洛匹纳韦/利托纳韦联合使用（ABT联用LPV/r）是安全有效的。与三到四种药物方案相比，两种药物方案可以提供更简便的治疗方法，安全性更高，药物相互作用更少。而且艾博卫泰的半衰期很长，可能允许临床上每周给药，比每天服药更容易坚持。

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　　文章最后，与其强调抗艾药物的研发及上市成功，我们更希望广大读者可以更加关注在生活中人们应该如何去预防艾滋病。

　　艾滋病并不是真正的绝症，只要大家身怀希望，相信艾滋病也终有一天能成为科学路上迈过的坎，因此我们在此呼吁大家不要对艾滋病心怀恐惧之心。如果我们身边有艾滋病人，我们也不要有歧视的态度，而应该善待和关爱艾滋病患者。

　　参考文献：

　　Zhang H, Jin R, Cheng Y, et al. Combination of long-acting HIV fusion inhibitor albuvirtide and LPV/r showed potent efficacy in HIV-1 patients[J]. Aids Research & Therapy, 2016, 13(1):8.

　　Yang W, Xiao Q, Wang D, et al. Evaluation of pharmacokinetic interactions between long-acting HIV-1 fusion inhibitor albuvirtide and lopinavir/ritonavir, in HIV-infected subjects, combined with clinical study and simulation results[J]. Xenobiotica, 2017, 47(2):133-143.

　　Saag M S. New and investigational antiretroviral drugs for HIV infection: mechanisms of action and early research findings[J]. Topics in Antiviral Medicine, 2012, 20(5):162.