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这种疗法被誉为“抗癌神药”,如今却被发现有致癌风险!

返朴
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CAR-T疗法成功用于治疗白血病和淋巴瘤等血液系统癌症已逾十年历史。然而有患者在接受治疗后患上了继发性恶性肿瘤,为这一新兴抗癌疗法蒙上了致癌阴影。

编译 | 周舒义

原本赖以抗癌的新兴疗法,如今却陷入了致癌的怀疑漩涡。

4月18日,FDA发布通告,正式要求更新嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)疗法的“黑框警告”,强调其可能导致T细胞恶性肿瘤的严重风险。

上述风险波及FDA已经批准的所有CAR-T疗法,FDA要求对这些产品标签上的警告和注意事项、上市后不良反应、患者咨询信息和用药指南部分进行修改。通告写道,成熟T细胞肿瘤可能会在CAR-T免疫细胞“输注几周后出现”,并“导致致命后果”。接受治疗的患者应终身监测继发性恶性肿瘤。

此次通告是为期5个月调查的阶段性结果。2023年11月,FDA宣布对该疗法的致癌风险发起调查——有患者在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后,出现T细胞恶性肿瘤。2024年1月,FDA要求所有获批的CAR-T产品更新产品标签,添加致癌相关的警示性内容。

“黑框警告”事件向业界投下了一枚重磅炸弹。调查发起当日,持有Yescarta和Tecartus两款疗法的CAR-T龙头药企吉利德发表声明,公司对疗法安全“充满信心”。次日,吉利德宣布旗下细胞治疗子公司Kite Pharma净裁员5%,约300名员工被解雇。

可疑的继发性癌症病例

CAR-T是一种“个性化”的细胞免疫疗法——提取患者自身的外周血T细胞,通过基因工程,转入嵌合抗原受体(CAR)的相关基因物质,经体外扩增后再回输至患者体内。表达特定CAR的T细胞能够特异性识别表面抗原分子,靶向清除肿瘤细胞,实现癌症的精准治疗。

问题出在基因工程这一步。为了把编码CAR的基因序列转运到细胞内,通常需要γ逆转录病毒(gamma retrovirus)或慢病毒(lentivirus)等作为载体。FDA批准的6种疗法均采用逆转录病毒,这种病毒在进入T细胞后,会把CAR基因插入细胞基因组。但是,目前还没有很好的办法来精确控制插入位置,一旦基因插入“促癌基因”附近,增强其表达,或者插入抑癌基因使其“失活”,就可能让T细胞“黑化”,变成癌细胞。

这种现象被称为“插入诱变(insertional mutagenesis)”,也是许多基因疗法的风险所在。2002年,一个国际研究小组尝试用基因疗法治疗20名患有严重联合免疫缺陷综合症(SCID)的婴儿,由于原癌基因被逆转录病毒激活,五名婴儿患上了白血病,其中一人死亡。

部分患者在接受Carvykti(一种CAR-T疗法)治疗后,患上了继发性癌症,而且不仅仅是FDA警告的T细胞癌。对Carvykti早期试验参与者的长期随访发现,97人中有10人患上了骨髓增生异常综合征(一种白血病前兆)或急性髓系白血病,其中9人死亡。2023年12月,传奇生物在Carvykti产品包装上添加了相关警示信息。

根据Blood杂志发表的一项病例研究,一名患有多发性骨髓瘤的51岁男性接受了Carvykti临床试验,治疗收到了成效。但五个月后,他的鼻子上迅速隆起一个肿块。活检显示,这是T细胞淋巴瘤。测序发现,CAR基因插入了PBX2基因的调控区。

但要确认癌症元凶是不是CAR-T,光凭检测到癌细胞的CAR基因插入还远远不够。研究人员发现,这名男子的癌细胞还带有淋巴瘤的一种常见突变,即使没有CAR基因插入,他的患癌风险也会高于常人。澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心的血液学家皮尔斯·布洛贝里(Piers Blombery)是负责评估肿瘤样本的诊断实验室负责人,他表示,在提取患者细胞时,很可能有癌前T细胞混了进去。

“你有确凿的证据吗?”

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学家布鲁斯·莱文(Bruce Levine)是CAR-T先驱,曾参与开发首个获批的CAR-T细胞疗法Kymriah。直到有记者来征询意见,他才得知FDA的警告消息。莱文有很多疑问:多少患者在接受治疗后罹癌?患者情况如何?除了CAR-T,他们还使用过哪些药物?

现在,虽然美国CAR-T药物包装都附上了警告,欧洲药品管理局也启动了相关调查,但莱文提出的很多问题仍然没有答案。事实上,包括化疗、放疗在内,许多常见癌症疗法均有致癌风险,而同一病人往往会接受多种治疗手段,癌变在多大程度上直接来自CAR-T,还很难讲。正如斯坦福大学癌症免疫疗法项目负责人克里斯托·麦考尔(Crystal Mackall)所说:“你有确凿的证据吗?”

因为没有足够的样本可供分析,目前掌握的数据还十分有限。1月份,FDA生物制品评估与研究中心的尼可·凡尔登(Nicole Verdun)和彼得·马克思(Peter Marks)在NEJM发文,他们收到27000多份接受了CAR-T治疗患者的报告,其中有22例患上了白血病。基因测序显示,有3例的癌变T细胞包含CAR基因。论文指出,“这表明CAR-T产品很有可能参与了T细胞癌进展。”

FDA发言人保罗·理查兹(Paul Richards)表示,截至3月25日,又收到11份继发性癌症报告,这些病例的基因组分析尚未完成,但到目前为止,没有任何病例被确认为CAR基因阴性。他强调,特别是那些CAR呈阳性的报告,“强烈暗示”该疗法存在T细胞癌风险。

为降低风险,科学家和监管机构做了许多努力。研究人员对载体进行了一系列改造,FDA也建议CAR-T产品接受测试,来确保基因插入正确位置、载体不会自行复制。佩雷尔曼医学院的血液学家马科·卢埃拉(Marco Ruella)表示,许多研究者相当信任CAR-T疗法使用的病毒载体,因为T细胞很难诱发恶性肿瘤。“事实上,普遍的感觉是,用于T细胞的慢病毒和逆转录病毒极其安全。”

强生创新医学公司肿瘤学临床开发和全球医疗事务副总裁克雷格·滕德勒(Craig Tendler)表示,他们并未从癌细胞中找到CAR基因,但在比对患者治疗前后的组织样本时,研究人员发现,早在接受CAR-T治疗前,部分细胞已经具有和癌细胞相同的基因组成。滕德勒说:“因此很可能是这样:在许多此类病例中,先前针对多发性骨髓瘤的治疗已经使患者易患继发性恶性肿瘤。”然后,CAR-T治疗所需的长期免疫抑制进一步推动了癌变过程。

大多数癌症疗法都可能致癌

当卢埃拉第一次看到FDA警告,他立即回想起自己在2020年治疗过的一名病人。那是一名64岁男性,患有B细胞淋巴瘤。在接受CAR-T治疗3个月后,他又患上了T细胞淋巴瘤。淋巴结活检显示,其中存在CAR基因。但基因含量很低,并不像是整合进了癌细胞基因组。相反,卢埃拉当时认为,这些基因可能来自在活检时恰好通过淋巴结的CAR-T细胞。“我们本以为这只是一个偶然。” 卢埃拉说。

而现在,卢埃拉决定重新审视这个病例。他和同事比对治疗前后采集的患者血液样本,评估在治疗前T细胞是否就已具有与淋巴瘤细胞相同的T细胞受体,结果是肯定的。这表明早在CAR-T治疗之前,淋巴瘤的“种子”就已存在。卢埃拉认为,CAR-T治疗可能会产生炎症环境,让这些种子开始萌发。所以继发性癌症“并不是什么像变魔术一样凭空出现的东西。”

好消息是,无论罪魁祸首是不是CAR-T,继发性癌症似乎都很罕见。卢埃拉回顾了宾大医学院的患者档案。从2018年1月到2023年11月,该机构使用商业CAR-T产品治疗了449名患有白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者。16名患者出现了继发性癌症,但他们中的大多数是实体瘤,不太可能由治疗直接导致。只有5名患上了血癌,其中1名是T细胞癌。

Mayo Clinic的血液学家拉斐尔·丰塞卡(Rafael Fonseca)和同事梳理了一个包含3.3亿人医疗记录的数据集,针对2018年至2022年间新诊断为多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者,他们发现,与其他患者相比,接受CAR-T治疗的患者继发T细胞淋巴瘤的比率(FDA报告数据22/27000)并没有太大变化。

Blood杂志的一项研究分析了FDA不良事件报告系统(FAERS)的数据:在CAR-T的12394例不良反应报告中,有536例报告了第二原发恶性肿瘤(secondary primary malignancies),占比4.3%;其中最常见的继发癌症是白血病(333例,2.7%),其次是皮肤癌(54例,0.4%);不良反应事件中最常用的疗法是axi-cel(Yescarta,277例)和tisa-cel(Kymriah,177例)。研究者表示,CAR-T疗法确实会导致“某些第二原发恶性肿瘤的风险上升,但比率很低,不能成为CAR-T致癌的决定性证据。这也符合FDA的结论——致癌的情况非常罕见,疗法总体收益仍大于潜在风险。

现在,面对考虑接受CAR-T治疗的患者,威斯康星大学麦迪逊分校的血液学家阿里克·霍尔(Aric Hall)会告诉他们,这种疗法可能有继发癌症的风险。他将其描述为一种确切存在,但又十分罕见的风险,并解释说,与眼下的癌症相比,这种风险微不足道:“对我的骨髓瘤晚期患者来说,主要的风险是CAR-T不起作用,他们会死于骨髓瘤。”

麦考尔等人也同意这一点,她认为,FDA的警告并不会令当前的医疗实践改变分毫。“大多数癌症疗法都可能致癌,这就是我们这个行业的一个悖论。”

目前美国和欧洲获批的6种CAR-T疗法仅针对B细胞恶性肿瘤——白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。相较于生的希望,这点风险根本不算什么。但近年来,CAR-T的适用范围不断拓宽,数种相关疗法已被批准作为相对早期的二线选择。一些公司也正致力于研究用CAR-T对抗自身免疫疾病、衰老和艾滋病。对这些患者而言,要不要冒险,可能就需要权衡。霍尔表示,“如果患者有(其他)更好的选择,那么再小的风险也会成为一个大问题。”

研究人员已经试验用CAR-T来治疗狼疮,并取得了可喜的成果,针对其他自身免疫疾病的更多临床试验也会接踵而至。CAR-T治疗艾滋病的临床试验已在2022年启动,这种疗法还被试图用来抑制肾脏移植中的免疫排斥、清除衰老细胞……CAR-T正涌现出越来越多的可能性。

对于这些适应症,CAR-T疗法的益处能否超过风险,或许只有时间才能给出答案。

主要来源

https://www.nature.com/articles/d41586-024-01215-0#ref-CR2

出品:科普中国

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评论
臭皮匠心
庶吉士级
科学的东西从来都不是一帆风顺,科学抗癌之路更需要时间来验证,不要急于求成,否则将会产生负面影响。
2024-05-17
许我如诗春韵
太傅级
“抗癌"与“致癌”只一字之差,却是两种不同的结果。道听途说,没有实质的证据,请不要乱相信!
2024-05-17
顾颜冰
进士级
抗癌的道路艰难而痛苦,不如我们一起行动起来,健康饮食、保持健康的生活方式、预防病毒感染、定期体检和筛查、减少环境暴露等方式来预防癌症,减少癌症的发生!
2024-05-17