丙戊酸(valproic acid)无色液体。分子式为C8H16O2,分子量为144.21100,沸点221℃,相对密度1.1(24.5/4℃),折光率1.4250,闪点111℃。难溶于水。对水是极其危害的,对鱼类有毒性,切勿让产品进入水体。1储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。包装密封。应与氧化剂、碱类分开存放,切忌混储。
化合物简介基本信息中文名称:丙戊酸
中文别名:2-丙基戊酸;2-正丙基正戊酸;2,2-二-正丙基乙酸;A-丙基戊酸;α-丙基戊酸;
英文名称:valproic acid
英文别名:Mylproin;Ergenyl;2-Propylpentanoic acid;VALPROIC ACID;Depakine;
CAS号:99-66-1
分子式:C8H16O2
分子量:144.21100
结构式:
精确质量:144.11500
PSA:37.30000
LogP:2.287402
物化性质外观与性状:透明液体
密度:0.92
熔点:120 - 130ºC
沸点:220°C(lit.)
闪点:232°F
折射率:n20/D 1.425(lit.)
水溶解性:微溶
稳定性:常温常压稳定
储存条件:库房通风低温干燥,与氧化剂分开存放2
物性数据1. 性状:无色液体。
2. 密度(g/mL,20℃):0.904
3. 相对蒸汽密度(g/mL,空气=1):未确定
4. 熔点(ºC):未确定
5. 沸点(ºC,常压):221
6. 沸点(ºC, kPa):未确定
7. 折射率:1.425
8. 闪点(ºC):111
9. 比旋光度(º):未确定
10. 自燃点或引燃温度(ºC): 未确定
11. 蒸气压(mmHg,25ºC):未确定
12. 饱和蒸气压(kPa, 25ºC):未确定
13. 燃烧热(KJ/mol):未确定
14. 临界温度(ºC):未确定
15. 临界压力(KPa):未确定
16. 油水(辛醇/水)分配系数的对数值:未确定
17. 爆炸上限(%,V/V):未确定
18. 爆炸下限(%,V/V):未确定
19. 溶解性:极微溶于水。1
毒理学数据急性毒性:大鼠经口LD5O:670mg/kg、小鼠经口LD5O:1098mg/kg、 豚鼠经口LD5O:824mg/kg1
生态学数据对水是极其危害的,对鱼类有毒性,切勿让产品进入水体。1
分子结构数据1、 摩尔折射率:40.63
2、 摩尔体积(m3/mol):155.5
3、 等张比容(90.2K):369.6
4、 表面张力(dyne/cm):31.8
5、 介电常数:
6、 偶极距(10-24cm3):
7、 极化率:16.101
计算化学数据1.疏水参数计算参考值(XlogP):无
2.氢键供体数量:1
3.氢键受体数量:2
4.可旋转化学键数量:5
5.互变异构体数量:无
6.拓扑分子极性表面积37.3
7.重原子数量:10
8.表面电荷:0
9.复杂度:93.4
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:11
贮存方法储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。包装密封。应与氧化剂、碱类分开存放,切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有合适的材料收容泄漏物。1
生产方法1.由二丙基丙二酸经消除脱羧而得。将二丙基丙二酸投入反应锅,加热至180℃,反应物渐渐熔化,逸出大量二氧化碳气体。消除反应结束后,减压蒸馏,收集112-114℃(0.93-1.06kPa)馏分,即为2-丙基戊酸,收率86%。1
2.制法:
二丙基丙二酸:于装有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中,加入二丙基丙二酸二乙酯122g(0.5mol),乙醇220mL,4%的氢氧化钾400g,搅拌下回流反应4h。减压蒸出乙醇。冷却至室温,慢慢加入浓盐酸,调至PH1,析出固体。冷却,抽滤,水洗,干燥,得二丙基丙二酸黄色晶体75.0g,收率80%,mp.155~158℃。2-丙基戊酸:于反应瓶中加入二丙基丙二酸75.0g(0.4mol),油浴慢慢加热至180℃,反应物逐渐熔化,并放出大量二氧化碳气体,至无二氧化碳气体逸出为止。减压蒸馏,收集120~123℃/1.86kPa的馏分,得浅黄色2-正丙基物酸①49.5,收率86%,nD141.4252。注:①也可用乙酰乙酸乙酯与正溴丙烷反应后,再进行碱性水解来制备。1
用途用作医药中间体,有机合成。1
安全信息危险运输编码:UN 1230 3/PG 2
危险品标志: T有毒Xn有害
安全标识:S26
危险标识:R22 R36/37/38
药理毒理丙戊酸盐主要通过中枢神经系统来发挥其药理作用。动物研宄结果显示其可对抗多种类型的惊厥发作。
实验室及临床研究结果显示丙戊酸盐通过两种方式产生抗惊厥作用。第一个作用方式为与血浆及脑中丙戊酸浓度相关的直接药理作用。第二个作用方式为间接方式,可能与大脑内丙戊酸盐的代谢物有关,或者与神经递质的改变或直接的膜作用有关。目前被广泛接受的假设是服用丙戊酸盐后可导致体内γ-氨基丁酸(GABA)水平上升。
丙戊酸盐可降低睡眠中间时段的周期,同时增加慢波睡眠时段。3
药代动力学进行了多项丙戊酸盐的药代动力学研究,结果显示:
*采用血药浓度作为指标的考察结果显示,口服药物的生物利用度接近100%;
*大部分药物在血液中分布,并存在与细胞外液的快速交换过程。同时药物也可在脑脊液(CSF)和大脑总分布。CSF中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。药物的半衰期为15〜17小时。儿童通常更短。
*产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为40〜50mg/L,范围可放宽至40〜100mg/L。如果确认有必要使血药浓度更高,必须在产生的疗效与可能产生的不良反应之间进行权衡,尤其是那些与血药浓度相关的不良反应。但是,如果血药浓度水平一直维持在150mg/L之上,则需要减低剂量。
*连续服药3-4天后药物的血药浓度达到稳态。
*丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和β-氧化等转化后通过尿液排泄。
*丙戊酸盐可被透析出来,但血液透析仅影响游离药物的血药浓度(约占血药浓度的10%)。丙戊酸盐对CYP450代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其它的抗癫痫药物相比,其不会使自身和其它药物的降解速度加快,如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较,相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点:
*没有吸收延迟相;
*吸收相延长;
*生物利用度相同;
*总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低(Cmax约降低25%,且在服药后4〜14小时之间呈现相对稳定的平台期);在24小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象,丙戊酸的血药浓度较稳定且持续24小时:一天两次口服相同剂量后,丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。
*总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。3
适应症癫痫既可作为单药治疗,可也作为添加治疗。
*用于治疗全面性癫痫:包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作,特殊类型综合征(West,Lennox-Gastaut综合征)等。
*用于治疗部分性癫痫:局部癫痫发作、伴有或不伴有全面性发作。
躁狂症用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。3
规格:每片含0.333g丙戊酸钠及0.145g丙戊酸(相当于0.5g丙戊酸钠)。3
用法用量:癫痫本品是一缓释制剂,服用本药后体内血药浓度峰值可降低,同时可保证血药浓度在24小时内维持在正常水平。
该剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。
本剂型不适合年龄小于6岁的儿童使用。(存在误入气管的危险)
使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中,不应该突然停用抗癫痫药物,因为如果突然停药,出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。
剂量起始剂量通常为每日10~15mg/kg,随后递增至疗效满意为止(见初始治疗)。一般剂量为 每日20~30mg/kg。但是,如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制,则可以考虑增加剂量,但患者必须接受严密的监测。
儿童服用本品时,常规剂量为每日30mg/kg。
成人服用本品时,常规剂量为每日20~30mg/kg。
老年患者服用本品时,给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。
每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。
到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚, 给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时,除临床监测外,要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定,己报道有效范围为 40~100mg/L(300~700μmol/L)。3
服药方法口服。每日剂量应分1-2次服用。
在癫痫已得到良好控制的情况下,可考虑每日服药一次。
本品应整片吞服,可以对半掰开服用,但不能研碎或咀嚼。
初始治疗
*新诊断癫痫或没有使用过其它抗癫痫药的病人,每2〜3天间隔增加药物剂量,1周内达到最佳剂量。
*对于服用丙戊酸钠其他速效制剂且病情已得到良好控制的患者,使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。
*在以前己接受其它抗癫痫药物的病人,用丙戊酸钠缓释片要逐渐进行,在2周内达到最佳剂量,其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物,应逐渐加入。(见【药物相互作用】中内容)
躁狂症口服给药。在没有接受其它精神药物的病人,每2-3天间隔增加药物剂量,1周内达到最佳剂量。合并其它精神药物的病人,则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。
剂量抗躁狂应从小剂量开始,推荐的起始给药剂量为500mg/日,分2次服用,早晚各一次,应该尽可能快地增加给药剂量,第三天达1000mg/日,第一周末达到1500mg/日,此后,可根据病情和德巴金的血药浓度调整剂量,维持的剂量范围在1000-2000mg/日,最大剂量不超过3000mg/日,治疗血药浓度在50-125ug/mL范围内。
对于18岁以下儿童和青年,德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情减量。3
不良反应不良反应发生率采用OOMS频率分级。
很常见≥10%,常见≥1且≤10%,少见≥0.1且