阿尔茨海默病的迷思

　　最近几年，常有人感慨，“坏人变老了”。这也难怪，以“老人”为关键词，可以搜出一大堆新闻：碰瓷的，吵架的，要求别人让座的，甚至是往飞机发动机里丢硬币的（《又向飞机发动机扔硬币！你知道这有多危险吗？》）。

　　老人（图片来源：psychologytoday） 

　　不过，教养的来源大致相似，不文明的原因却各不相同——那些忽然激动起来大吵大闹的老人，年轻时未必如此，他们可能只是“变坏”了。

　　脑子里的破坏者 

　　哪里变坏了？脑子。

　　下图展示了两颗大脑。不需要具备病理学知识，任何一个视觉正常的人都能看出，右侧的大脑存在病变。它的体积严重缩水，脑沟严重加深，正常的脑皮层，几乎不复存在。

　　两颗大脑（图片来源：NIH） 

　　把大脑变坏的，正是很多老人性情转变的原因——阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）。 

　　那是1901年，德国精神病学家阿尔茨海默（Alzheimer）遇到一位患者，奥古斯特。奥古斯特出现了记忆损失的症状，她会忘记某个单词怎么读、某个地方怎么走。老实说，记忆损失并不稀奇，稀奇的是，她慢慢把自己都忘了。

　　阿尔茨海默（左）与奥古斯特（右）（图片来源：thefreedictionary） 

　　我们都会遗忘，比如说，明明考试之前刚看过某个知识点，却死活想不起来了；也有一些遗忘非常特别，比如说，高考刚刚结束，很多人可能会梦回考场。在梦中，我们不仅会忘记知识点，甚至会忘记身在何处、自己是谁。这便是记忆崩溃。

　　当然，等我们醒来，一切都会恢复正常；而阿尔茨海默病患者，始终生活在“我到底是谁”的长梦里，永远无法醒来。

　　显微镜下的改变 

　　究竟是什么引起了这些症状呢？

　　1906年，奥古斯特去世了，阿尔茨海默解剖了她的大脑，结果显示，她的大脑皮质里存在大量炎性斑块（神经炎性斑，senile plaques），在神经细胞内部，本该互不干涉的纤维，则纠缠到一起（神经原纤维缠结，neurofibrillary tangles）。 

　　神经炎性斑（左）、神经原纤维缠结（右）（图片来源：researchgate） 

　　神经炎性斑来自于β-淀粉样蛋白，而神经原纤维缠结的背后，是tau蛋白。 

　　要想了解它们的作用，可以想一想城市。如果我们把大脑比作一个城市，那么，神经就像是城市里四通八达的道路。道路分很多种，有公路、铁轨、地下通道，等等，它们的共同特点是，一怕堵塞、二怕超载。与此同理，大脑里也分布着形形色色的神经元，tau蛋白如同钢铁一样，构成了它们的骨架，维持着神经元的结构稳定。

　　大脑皮层神经元（图片来源：《组织学与胚胎学》） 

　　β-淀粉样蛋白，则像山上的落石，它可以毒害神经。一旦发生“泥石流”，大量β-淀粉样蛋白聚集成神经炎性斑，不但货物通行受阻，久而久之，tau蛋白也会被破坏。钢铁受损，铁轨自然维持不了太久；一个神经元死亡之后，便是下一个。

　　尤其古怪的是，β-淀粉样蛋白十分“偏爱”海马体，那里恰恰是人类的记忆中心。

　　生活中的磨难 

　　过去，人们常常用老年痴呆指代阿尔茨海默，它非常简洁地指出了这种疾病的发病年龄和症状。不过，广义上的痴呆症，包括血管性痴呆病、帕金森病等，阿尔茨海默病最为多见，占到痴呆症的70%；症状也是三者中最古怪的。 

　　与帕金森相比，阿尔茨海默病以记忆损失为第一症状。起初是近事遗忘，随着病情的发展，可出现远期记忆减退。帕金森患者，则往往先出现运动失调。

　　至于血管性痴呆，影响范围较为明确，哪里血管出了问题便波及哪一脑区。正如前面所说，β-淀粉样蛋白偏爱海马体，而海马体是人体的记忆中心，是短期记忆转化为长期记忆的地方，所以阿尔茨海默病可能会出现记忆崩溃，空间、思维、语言能力全面下降，甚至是性情改变，忘记自己是谁，原本很内向的一个人，忽然变得冲动。

　　记忆的丧失，意味着阿尔茨海默病患者连简单的穿衣、吃饭都没办法做到，语言和人格崩溃，会把他们束缚在床上，让他们终日卧床、沉默不语。这可引起两个后果：一方面，免疫力下降，出现肺部、尿路感染；另一方面，若是翻身不及时，某些部位的皮肤长期受压，可能会缺氧、坏死。

　　因为这些并发症，阿尔茨海默病患者平均只可以活5~10年，比很多癌症患者都低；与此同时，他们也是家庭的严重负担，全球每年花在阿尔茨海默病上的费用，超过万亿。

　　苏大强，《都挺好》里的阿尔茨海默病（图片来源：问剧） 

　　这还不是最恐怖的——最恐怖的是，我们都会变老。根据既有研究估算，到2050年、我们变老的时候，每33秒，阿尔茨海默病就会逮到一个新的受害者。

　　所以问题来了：阿尔茨海默病，有办法治疗吗？

　　实验室里的希望 

　　延缓病情的方法有。还是用回道路那个比方，遇到道路受阻，又没办法疏通，可以发动群众、用人力搬运货物。对于大脑来说，神经递质就是“人力”。虽然神经细胞的损伤不可逆，但是，通过药物改善神经递质的活性，可以改善认知、延缓病情。

　　阿尔茨海默病的治疗(作者自制) 

　　彻底治愈的方案尚无。

　　最近十几年，全球的制药企业在阿尔茨海默病上投入了上千亿美金。 不客气地说，这些钱都打了水漂——研发失败率超过97%，强生、罗氏、默克等巨头，先后折戟。

　　为什么呢？

　　可能是方向错了。

　　前面说到，β-淀粉样蛋白形成的斑块，既是阿尔茨海默病的典型表现，也是神经原纤维缠结的推手，因此，学者提出了β-淀粉样蛋白假说，即，只要阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成，便能对抗，甚至是逆转大脑病变。 

　　如果这种假说是对的，我们可以推理：只要存在β-淀粉样蛋白斑块，就会发病，同时，患者脑内的β-淀粉样蛋白越多，病情越重。可惜，许多研究显示并非如此。

　　我们知道β-淀粉样蛋白是有害的，我们知道大脑尤其是海马体病变导致了阿尔茨海默病的种种症状，但是，在这张巨大的研究画卷里，还缺少最关键的一块拼图——β-淀粉样蛋白是从哪里来的？

　　一直到今年年初，新的希望才出现。

　　未完结的战争 

　　在研究中，学者发现，β-淀粉样蛋白具有抗菌作用，即是说，β-淀粉样蛋白的形成可能不是原因，而是结果，是人体对抗外来感染的一种手段，只不过失控了。学者用牙龈卟啉单胞菌感染小鼠，小鼠脑内果然出现了阿尔茨海默病的典型表现：β-淀粉样蛋白凝集、tau蛋白变性。

　　牙龈卟啉单胞菌是一种生活在口腔里的细菌，牙周炎的主要原因之一——说到这里，有的朋友可能会问，就这么简单，只要注意口腔卫生就能预防阿尔茨海默病？

　　我们也希望如此，不过，应该没有这么简单。一方面，关于牙龈卟啉单胞菌的研究才刚刚开始，还缺少足够的证据；另一方面，口腔是细菌的温床，在我们的嘴巴里，生活着700多种细菌，只要免疫力正常，它们并不会引起疾病。

　　换句话说，根据目前的研究，我们似乎可以把阿尔茨海默病当作一种机会性疾病。免疫力下降、外来病菌可能会蔓延至大脑，大脑不得不合成β-淀粉样蛋白进行杀菌；这是一把双刃剑，β-淀粉样蛋白如果失控，便有可能引起阿尔茨海默病，把老人“变化”。

　　阿尔茨海默病目前还没有治愈的手段，不过，如果我们的推理是对的，那么，预防阿尔茨海默病的方法蛮容易想到——其实，前几天，世界卫生组织刚刚发布了一份预防阿尔茨海默病的指南，其核心原则，可以用两句话总结：有则改之，无则加勉。烟、酒、肥胖、高血压、糖尿病等，有的话，尽快戒掉或者控制；均衡饮食、有序运动、正常社交，如果没有的话，尽快补上。至于形形色色的膳食补充剂，则完全不推荐。

　　即是说，预防阿尔茨海默病的关键，是建立一个系统的健康的生活方式。 

　　【参考文献】 

　　[1]贾建平. 神经病学[M]. 2013.

　　[2]ROHN T. The Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2: “TREM-ming” the Inflammatory Component Associated with Alzheimer’s Disease[M]. 2013, 2013.

　　[3]ALZHEIMER’S ASSOCIATION. 2016 Alzheimer’s disease facts and figures[J]. Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, 2016, 12(4): 459–509.

　　[4]BRIGGS R, KENNELLY S P, O’NEILL D. Drug treatments in Alzheimer’s disease[J]. Clinical Medicine (London, England), 2016, 16(3): 247–253.

　　[5]DOMINY S S, LYNCH C, ERMINI F, 等. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors[J]. Science Advances, 2019, 5(1): eaau3333.

　　[6]HAMPEL H, MESULAM M-M, CUELLO A C, 等. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease[J]. Brain: A Journal of Neurology, 2018, 141(7): 1917–1933.

　　[7]HOW K Y, SONG K P, CHAN K G. Porphyromonas gingivalis: An Overview of Periodontopathic Pathogen below the Gum Line[J]. Frontiers in Microbiology, 2016, 7.

　　[8]ZAFEIRIS D, RUTELLA S, ROY BALL G. An Artificial Neural Network Integrated Pipeline for Biomarker Discovery Using Alzheimer’s Disease as a Case Study[J]. Computational and Structural Biotechnology Journal, 2018, 16.

　　[9]MACKENZIE D. We may finally know what causes Alzheimer’s – and how to stop it[EB/OL]. New Scientist, [2019-05-09]. https://www.newscientist.com/article/2191814-we-may-finally-know-what-causes-alzheimers-and-how-to-stop-it/.

　　[10]PUBLISHING H H. What can you do to avoid Alzheimer’s disease?[EB/OL]. Harvard Health, [2019-05-15]. https://www.health.harvard.edu/alzheimers-and-dementia/what-can-you-do-to-avoid-alzheimers-disease.

　　[11]采用健康的生活方式有助于降低痴呆症风险[EB/OL]. [2019-05-16]. https://www.who.int/zh/news-room/detail/14-05-2019-adopting-a-healthy-lifestyle-helps-reduce-the-risk-of-dementia.

　　[12]老年痴呆症药物从何来？----中国科学院上海药物研究所[EB/OL]. [2019-05-17]. http://www.simm.cas.cn/kxcb/kxcb_kpwz/kxcb_xnxgbrzt/201809/t20180930_5125922.html.

　　[13]世界卫生组织 | 降低认知衰退和痴呆症风险[EB/OL]. WHO, [2019-05-16]. http://www.who.int/mental_health/neurology/dementia/guidelines_risk_reduction/zh/.

　　[14]Alzheimer’s Disease Fact Sheet[EB/OL]. National Institute on Aging, [2019-05-15]. https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet.

　　[15]History of Alzheimer’s: Major Milestones[EB/OL]. [2019-05-15]. https://www.alzheimers.net/history-of-alzheimers/.

　　[16]Preventing Alzheimer’s Disease: What Do We Know?[EB/OL]. National Institute on Aging, [2019-05-15]. https://www.nia.nih.gov/health/preventing-alzheimers-disease-what-do-we-know.

　　[17]β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的新观点[EB/OL]. [2019-05-20]. http://html.rhhz.net/GJSJBX/2015-5