听说昼夜节律都得诺贝尔奖了

科普中国-科普融合创作与传播 2017-12-18

　　2017年10月2日北京时间17：35，年度诺贝尔生理学或医学奖获奖者公布。在实验室带着耳机偷听获奖现场直播的我颤抖着双手在微信群里打下四个字：生物节律！

　　而后五分钟之内，我的订阅号页面已经被这个话题刷屏。群里姬友知道我要写这篇文章，立即发来贺电——“听说昼夜节律都得诺贝尔奖了，你还在为了工作而通宵！”

　　虽然笔者的博士课题方向并不是生物节律，但是作为科学界最具规模最具影响力的“八卦”盛事，诺贝尔奖是非常值得为其通宵熬夜的。不多废话，请大家瞻仰一下今年生理学或医学奖的获奖人：

　　2017年诺贝尔生理学或医学奖授予Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young，以彰其在昼夜节律的分子机制方面的发现。（www.nobelprize.org）

　　为了避免混乱，这里就不对人名进行翻译，好在三位先生的名字也并不难记。下面就来看我们的获奖人大起底：

　　Jeffrey C. Hall（出自PNAS. 102: 16547–16549. PMC 1283854）

　　Jeffrey C. Hall，美国遗传学家和时间生物学家。布兰迪斯大学教授，专注于研究黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的行为学和神经学。

　　1945年，Hall生于美国纽约布鲁克林。高中时期的他本想成为一名医生，然而在本科阶段，他发现了对生物学的浓厚兴趣，随即放弃了医生这一高地位高收入的理想职业。

　　1971年，Hall从华盛顿大学（University of Washington）获得遗传学博士学位，毕业后师从Seymour Benzer（另一位昼夜节律领域的大牛，已故）在加州理工学院做博士后。

　　三年后，他获得了布兰迪斯大学（Brandeis University）的助教职位。从本科起直到退休，Hall 都在研究果蝇求偶和行为节律的神经学机制，由此揭示了生物钟的关键机制和神经系统中性别分化的基础。

　　2003年，Hall获得了美国遗传学会奖章，并于同年入选美国科学院。

　　Hall教授的最后一篇综述文章发表于2008年，现已退休，想必此次诺奖的颁发会让老人的生活再起波澜。

　　Michael Rosbash（摄影/Mike Lovett，来自www.brandeis.edu）

　　Michael Rosbash，美国遗传学家和时间生物学家，即是霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员，又是布兰迪斯大学教授，为 Hall的同事。

　　Rosbash于1944年生于密苏里州堪萨斯市，本科期间对数学感兴趣的他却因为加州理工学院（California Institute of Technology）的一门生物课程而醉心于生物学研究。

　　1965年从加州理工取得化学学位之后，Rosbash又于1970年从麻省理工学院获得生物物理学博士学位。

　　Rosbash同样于1974年获得布兰迪斯大学的教职，并在2003年入选美国科学院。

　　Rosbash教授的贡献主要在于克隆出周期基因（period gene，PER）并鉴定出其他多个果蝇中与节律相关的基因，并且提出了生物钟的“转录翻译负反馈调控”理论。

　　Michael W. Young（来自www.rockefeller.edu）

　　Michael W. Young，美国遗传学家，洛克菲勒大学教授。

　　1949年，Young出生于美国佛罗里达州迈阿密。他的双亲都不从事科学工作，却非常支持孩子在科学方面的兴趣。

　　1975年，Young 从德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位。在读博期间，他开始对果蝇产生浓厚兴趣，而另外两位科学家Ron Konopka 和Seymour Benzer关于昼夜节律突变果蝇的研究，直接引领他致力于周期基因的克隆工作。

　　经历了两年在斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）的博士后研究，1978年Young成为洛克菲勒大学的助理教授，而后在1988年获得教授职位。

　　2007年，Young教授当选美国科学院院士。Young教授的主要贡献在于阐明了周期基因的功能，以及在果蝇睡眠周期中的作用。另外，他还发现了“timeless”（无时间）和“doubletime”（双倍时间）两个基因，其编码的蛋白同样在昼夜节律中起到重要作用。

　　以上就是三位诺奖获得者的经历。有没有感受到大牛科学家一路开挂的人生轨迹？

　　没关系，虽然我们得不了诺奖，至少还可以学习一下获奖的研究内容。想要突破外行看热闹的层面而初窥门径吗？且看下面分解——

　　什么是昼夜节律？

　　如果只能用一个例子来说明什么是昼夜节律，那就是“倒时差”。

　　在中国，我们（基本）遵循着日出而作日落而息的规律。但是当我们坐了13个小时的飞机落到地球的另一端，就会发现，尽管这里日出日落比起国内相差了12个小时左右，但是在落地之后的一段时间内，我们的清醒和困倦仍然遵循着国内的时间表。你会在艳阳高照的下午眼皮灌铅，也会在伸手不见五指的半夜目光炯炯。

　　说好的早睡早起怎么变成昼伏夜出了呢？

　　其实这就是你身体里的生物钟遵循了本身的节律，而暂时性地背叛了日照。调控你身体里生物钟的机制，就是本次诺奖的研究，昼夜节律。

　　获奖人发现了什么？

　　简单来说，三位科学家就是发现了细胞是如何精确调控约为24小时的昼夜节律的。

　　研究始于1970年代，两位我们上面提到却没有详细介绍的科学家Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka研究发现，一个未知基因的突变体可以使果蝇丧失昼夜节律，他们将这个基因命名为周期基因（period gene）。

　　在今年的三位获奖人手中，周期基因的序列由未知变成了已知。

　　然而它是如何调控节律的？

　　Jeffrey C. Hall和 Michael Rosbash两位教授发现，周期基因制造出的叫做PER的蛋白质会在夜间堆积在细胞核中，而在白天则遭到降解。

　　这样一个堆积-降解的周期大约就是24小时，正好是一天的时间。堆积在细胞核中的PER蛋白阻碍细胞继续制造它本身，直到夜晚结束，堆积的PER蛋白被降解，制造重新启动。这样一个蛋白对其本身的制造进行负向调控的机理，就叫做“转录翻译负反馈调控”。

　　（图片来自www.nobelprize.org，有改动）

　　高中生物课上我们学过，蛋白质是在细胞质中进行制造的。这条准则同样适用于PER蛋白。

　　然而，PER蛋白是如何堆积在细胞核中的？

　　这时候就轮到Michael W. Young教授出场，他发现了另外一个叫做“timeless”（无时间）的基因，其制造的蛋白质TIM帮助PER蛋白从细胞质转移到细胞核。确切地说，TIM和PER是互相帮助，共通入核，缺一不可的。

　　（图片来自www.nobelprize.org，有改动）

　　此外，TIM蛋白还具备一个非常重要的能力，即根据光照重置生物钟的功能。

　　Young教授和其他研究人员共同发现，TIM蛋白在光照下会被迅速分解，从而调节PER蛋白的入核和堆积，对生物钟进行重置。就是说，如果你飞到地球另一端，过段时间自然会适应当地的日出日落，这就要感谢你体内有TIM功能的蛋白。

　　好的，昼夜更替的问题解决了，然而细胞是如何控制其频率的？

　　我们上面说的Young教授发现的另一个基因“doubletime”（双倍时间）就是这个问题的关键。

　　简单来讲，这个基因可以制造一个叫做DBT的蛋白质，它作为一个激酶，可以给没有与TIM结合的PER蛋白上装一个磷酸基团，促进落单的PER蛋白的降解。而PER蛋白的降解速度就精确调控了昼夜节律的频率。

　　这个诺奖级发现有什么用？

　　这项研究虽然是在果蝇中完成的，但是生物节律却是从植物到人类中普遍存在的现象。在生物从单细胞进化到复杂哺乳动物的过程中，有一些基因或多或少地保留了它本身的样子，使得有着共同祖先的生物共享一些基因序列，至少是相似功能的蛋白质，即同源基因或蛋白质。

　　人类和果蝇虽然千差万别，但却仍然拥有不少同源基因，例如此次的period基因和doubletime基因。

　　而人类中有一种遗传性疾病“睡眠时相前移综合症”(Advanced sleep phase disorder，ASPD)，其患者的睡眠期间会较普通人前移，大约在晚上6点到8点入睡，凌晨3点醒来。2001年的一项研究发现，ASPD的致病机理，就是病人的hPer2（period基因的同源物）发生了突变，使得人体内的PER蛋白无法被DBT蛋白正常修饰降解。了解了致病机理，疾病治疗手段的开发也是指日可待。